"孢子启发的吸入给药系统：突破肺部双重屏障的哮喘治疗新策略"

为解决肺部药物递送效率低下的难题，研究人员开发了一种基于灵芝孢子(GLS)仿生的碳化吸入给药系统(BUD-cGLS)。该研究通过精确碳化工艺保留孢子天然形态优势，同时提升载药量并降低免疫原性。实验证明该系统能有效克服肺部沉积和巨噬细胞清除双重屏障，在OVA诱导的哮喘模型中显著改善气道阻力、抑制黏液分泌并降低炎症因子水平，为呼吸系统疾病治疗提供了创新性给药平台。

　　

呼吸系统疾病正成为全球健康重大威胁，慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘每年导致超400万人死亡。吸入给药虽能提高肺部药物浓度，但面临两大生理屏障：上呼吸道复杂解剖结构导致70%以上微粒沉积在口咽部(沉积屏障)，而肺泡巨噬细胞又会快速清除外来颗粒(巨噬细胞屏障)。现有技术体系存在"沉积-逃逸"的权衡困境——微球载体虽沉积效率高但易被识别，脂质体纳米载体虽不易被吞噬但沉积率低。

浙江大学医学院附属人民医院急诊医学中心的研究团队从自然界获得灵感，开发出基于灵芝孢子(Ganoderma lucidum spores, GLS)的仿生吸入给药系统。研究发现天然孢子具有独特的空气动力学特性和免疫逃逸能力，通过精确碳化工艺构建的碳化孢子载体(cGLS)既保留形态优势，又提升载药性能。相关成果发表在《Bioactive Materials》上。

研究采用多学科交叉技术：通过扫描电镜(SEM)表征孢子形态，计算流体动力学(CFD)模拟空气动力学特性；建立OVA诱导的小鼠哮喘模型评估疗效；采用荧光标记和磁粒子成像(MPI)追踪体内分布；利用流式细胞术和共聚焦显微镜分析巨噬细胞吞噬机制；通过高效液相色谱(HPLC)测定载药量和释放曲线。

"不同孢子的表征和吸入性评估"部分揭示：灵芝孢子(GLS)具有独特的纺锤形结构(长径比2:1)，空气动力学直径3.5μm，卡氏指数<20%，休止角<40°，显著优于其他测试孢子。"体内生物分布和肺部蓄积"实验显示GLS在肺部的保留时间长达72小时，支气管和肺泡沉积量分别比其他孢子高2.3倍和1.8倍。"孢子形态依赖的巨噬细胞摄取"机制研究表明，纺锤形GLS的巨噬细胞内化率仅9.8%，而球形酵母孢子达60.3%。

"巨噬细胞内吞GLS的机制"部分阐明：细胞膜无法完成对纺锤形结构的包裹，细胞松弛素D(吞噬抑制剂)处理使摄取率从8.35%降至0.76%，证实其通过"几何规避"机制逃逸。"孢子启发的载体BUD-cGLS制备"环节显示：碳化处理使载药量提升至15.6%，72小时缓释率达80%；干粉雾化显示质量中值空气动力学直径(MMAD)4.47μm，细颗粒分数(FPF)31.24%，优于临床用布地奈德粉雾剂(BUD-Powder)。

在OVA哮喘模型中，BUD-cGLS展现出多重优势：气道阻力(Raw)改善程度比游离药物高37%；杯状细胞分泌的黏蛋白MUC5AC在支气管区域降低86%；BALF中嗜酸性粒细胞计数减少68%；Th2型细胞因子(IL-4/IL-5/IL-13)水平下降40-55%。28天长期毒性实验证实其良好的生物相容性，主要器官未见病理损伤。

该研究创新性地将天然孢子特性转化为治疗优势：纺锤形态实现"几何规避"式巨噬细胞逃逸，碳化工艺平衡免疫原性与载药量，三级孔结构确保药物缓释。不仅为哮喘治疗提供新策略，其"沉积-逃逸-释放"精准调控理念还可拓展至COPD、肺纤维化等呼吸系统疾病。未来通过表面功能化(如膜伪装技术)和降解调控(如酶响应设计)，有望推动该仿生系统向临床转化。研究团队特别指出，这项工作重点在于验证孢子形态的机制可行性，而非直接对标现有高效递送系统，为生物启发(bioinspired)的药物递送设计提供了新范式。