晚期肾细胞癌免疫联合治疗中mRNA表达谱与肿瘤异质性对疗效影响的探索性研究

本研究针对晚期肾细胞癌（RCC）患者对免疫联合疗法响应差异的机制问题，通过分析32个RCC相关基因的mRNA表达谱及原发灶-转移灶异质性，发现VEGFA是唯一显著差异表达基因，且高表达患者更易获得完全缓解。该研究为RCC精准治疗提供了潜在分子标志物，发表于《Biochemistry and Biophysics Reports》。

　　

肾细胞癌（RCC）作为西方十大高发癌症之一，其治疗困境在于肿瘤异质性和免疫治疗响应差异。尽管免疫联合疗法（如ICI+TKI）显著改善了转移性RCC（mRCC）患者生存，但约30%患者仍面临原发耐药。意大利卡梅里诺大学药学院（University of Camerino, Italy）的研究团队在《Biochemistry and Biophysics Reports》发表研究，通过分析32个RCC相关基因的mRNA表达谱，揭示了VEGFA在原发灶与转移灶中的表达差异与临床响应的潜在关联。

研究采用石蜡切片RNA提取（RNeasy FFPE Kit）和实时定量PCR（qRT-PCR）技术，对ARON-1研究中17例接受一线免疫联合治疗（如nivolumab+ipilimumab）的mRCC患者进行检测，其中9例配对原发/转移样本。通过变异系数（CV）分析和热图可视化评估基因表达异质性。

3.1 研究人群

队列以透明细胞RCC（94%）为主，77%存在肺转移。IMDC中危患者占77%，94%接受过肾切除术。

3.2 肿瘤异质性

关键发现是VEGFA在原发灶显著高表达（p<0.05）。5/8原发灶VEGFA高表达患者获得完全/部分缓解（CR/PR），而转移灶中低表达者更易响应，提示部位特异性调控机制。

3.3 mRNA表达与疗效

3/4全局高表达患者达CR，而2/3低表达者出现原发耐药。基因互作网络显示VEGFA与HIF-1α通路密切关联，支持其通过缺氧微环境调控免疫应答的假说。

讨论指出，RCC的"染色体3疾病"特征（VHL/PBRM1/SETD2突变）可能驱动VEGFA异质性表达。尽管样本量限制（n=17），该研究首次揭示原发/转移灶基因表达差异与免疫治疗响应的相关性，为开发基于部位特异的生物标志物奠定基础。未来需扩大验证队列，并探索VEGFA与PD-1/CTLA-4抑制剂的协同机制。