基于FTIR光谱与PLS回归模型的生物制药原料质量对细胞培养生产力的预测研究

为解决生物制药生产中复杂原料成分波动导致的细胞培养生产力不稳定问题，AstraZeneca团队通过FTIR光谱结合PLS回归建模，建立了原料批次与单抗产量的预测关联。研究成功实现商业规模生产力误差<5%的精准预测，将原料筛选周期从30天缩短至2天，显著提升生产可持续性（年节水684加仑/减塑1248kg CO2）。该成果为生物制药原料质控提供了创新光谱解决方案。

　　

在生物制药领域，哺乳动物细胞培养是生产单克隆抗体等治疗性蛋白的核心工艺。然而复杂培养基原料（如植物源蛋白水解物）的批次间变异性，长期困扰着生产工艺的稳定性和产品收率。尽管行业已从含血清培养基转向化学成分确定培养基，但原料中微妙的组成差异仍可能导致细胞生长和产物表达的显著波动。这种变异性源自原料产地、生产工艺甚至储存条件等多重因素，传统检测方法难以快速捕捉其与生产性能的关联。

AstraZeneca生物制品供应链运营团队的研究人员针对这一行业痛点，在《Biochemistry and Biophysics Reports》发表创新研究。团队选取商业单抗生产中的关键变异性原料，通过傅里叶变换红外光谱（FTIR）结合化学计量学建模，首次实现基于光谱特征的原料-生产力精准预测。研究涉及41个原料批次、268个FTIR光谱样本，覆盖两种商业化产品（Product A/B）的生产数据，通过二阶导数处理消除基线干扰后建立偏最小二乘回归（PLS）模型，预测结果与商业规模生产的吻合度达R²>0.8。

关键技术包括：1）多容器采样策略消除原料批次内异质性；2）跨实验室FTIR光谱采集（4000-400cm^-1）与SIMCA软件二阶导数处理；3）七折交叉验证构建PLS模型（组件数≤4）；4）Hotelling's T²椭圆验证新样本适用性；5）Y随机化测试确认模型特异性。

【FTIR光谱特征】

原料批次间光谱差异经二阶导数处理后仍保持显著（图3），18个批次的268个光谱揭示出与生产力相关的特征峰变异，为建模奠定基础。

【PCA空间分离】

主成分分析显示低/中/高生产力批次在PCA空间自发聚类（图4），Product B的分离度更优（R²=0.79），证实光谱特征与生产力的生物学关联。

【PLS模型验证】

预测值与实际生产力线性拟合斜率接近1（图5），Product A的RMSE=0.47，Product B达更高精度（RMSE=0.27）。测试批次预测结果：Product B属高产区间（10.4±0.3），Product A为中产（7.0±0.2）。

【规模化验证】

前瞻性预测两批次（X/Y）的合并生产力为10.7±0.4，实际商业生产结果为11.2±0.7（p=0.34），误差<5%验证模型可靠性。

该研究突破性地将FTIR技术引入原料筛查领域，相较传统近红外（NIR）或中红外（MIR）方法，在保持预测精度的同时大幅提升效率。模型成功区分出同一原料批次对不同产品的差异化效应（如某批次在Product A中表现中等而在Product B中高产），揭示出细胞系特异性响应机制。通过将原料筛选周期从30天压缩至48小时，该技术每年可减少168,000kg CO₂的电力消耗，为生物制药绿色生产树立新标杆。研究团队特别指出，该方法不改变现有QC检测流程，仅通过数据挖掘实现价值增值，具有极高的工业推广潜力。未来可通过纳入更多产品线和原料类型，进一步拓展该光谱预测平台的适用范围。