表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）通过激活SIRT2挽救衰老相关皮肤屏障功能障碍的分子机制

本研究揭示了绿茶提取物（GT）及其活性成分表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）通过激活去乙酰化酶SIRT2（sirtuin-2），逆转衰老导致的角质形成细胞中紧密连接蛋白CLDN4（claudin-4）表达下降及旁细胞屏障功能损伤。该发现为开发针对老年性皮肤干燥（senile xerosis）的新型功能食品提供了理论依据。

　　

亮点

• EGCG是首个被证实能特异性激活SIRT2的天然化合物

• SIRT2抑制剂Tenovin-1（Ten-1）通过K196位点乙酰化下调CLDN4表达

• EGCG不依赖NAD⁺途径即可抑制CLDN4乙酰化

讨论

人类去乙酰化酶SIRT1-7作为NAD⁺依赖性脱酰基酶，其活性衰退可通过构象变化恢复对天然底物（如NAD⁺）的亲和力。尽管已有众多SIRT1激活剂（如白藜芦醇），但本研究发现EGCG能独特地激活SIRT2——这种激活不依赖经典的NAD⁺含量变化，而是通过分子对接实验证实EGCG直接结合SIRT2的活性口袋（K_d=3.2μM）。在角质形成细胞中，SIRT2抑制剂Ten-1诱导的CLDN4蛋白降解和旁细胞屏障功能损伤（表现为FD4通透性增加和表皮电阻TER下降）均可被EGCG逆转。值得注意的是，CLDN4的K196乙酰化是调控其稳定性的关键开关，而K191位点突变体仍保持Ten-1敏感性，这为开发靶向皮肤屏障的精准干预策略提供了新靶点。

结论

EGCG通过特异性激活SIRT2并抑制CLDN4第196位赖氨酸乙酰化，有效维持衰老皮肤中紧密连接屏障功能。该机制为开发抗皮肤衰老的功能性食品成分提供了创新思路。