综述：核苷酸切除修复蛋白抑制与癌症化疗的关联

这篇综述系统探讨了核苷酸切除修复（NER）通路在肿瘤化疗耐药中的作用，重点解析了ERCC1/XPF异源二聚体的靶向价值。文章归纳了临床前/临床证据，指出抑制NER可增强烷化剂（如铂类药物）的细胞毒性，并详述了基于结构虚拟筛选的计算机辅助药物设计策略，为克服DNA修复介导的化疗抵抗提供了新思路。

　　

DNA修复与化疗抵抗的博弈

在癌症治疗领域，烷化剂如顺铂、卡铂、奥沙利铂等铂类衍生物通过优先结合鸟嘌呤N⁷位点，形成链内/链间交联发挥抗肿瘤作用。然而，癌细胞激活的核苷酸切除修复（NER）通路如同精密运作的"分子修理工"，持续清除这些DNA损伤，导致化疗效果大打折扣。

NER通路的分子交响乐团

NER机制依赖多蛋白协同作用：XPC负责损伤识别，TFIIH复合物中的XPB/XPD解旋DNA，XPA进行损伤验证，RPA保护单链DNA，最终由ERCC1/XPF和XPG执行双切口切割。冷冻电镜研究揭示，这些蛋白质间的物理相互作用对修复活性至关重要。值得注意的是，ERCC1/XPF还参与错误率更高的链间交联修复，其缺陷会导致患者对丝裂霉素C（MMC）极度敏感。

从临床观察到靶向验证

XP综合征患者的细胞模型证实，NER蛋白缺失使细胞对烷化剂敏感性提升百倍。在肿瘤临床样本中，ERCC1低表达与铂类药物疗效正相关，但这种关联高度依赖p53状态——野生型p53背景下相关性更为显著。此外，PARP抑制剂与XPF表达存在合成致死效应，为联合治疗提供新方向。

抑制剂开发的三大策略

1. 直接抑制酶活性：针对ERCC1/XPF内切酶活性位点的小分子（如F06）可阻断DNA切割

2. 破坏蛋白互作：通过干扰ERCC1-XPF结合界面（如化合物NERI01）瓦解修复复合体

3. 计算机辅助设计：结合X射线/NMR结构进行虚拟筛选，发现能竞争性结合XPA锌指结构域的化合物

挑战与展望

虽然细胞实验证实NER抑制剂可使顺铂IC₅₀降低10倍，但体内研究仍匮乏。未来需解决两个关键问题：选择性抑制肿瘤细胞NER而不影响正常组织，以及开发能穿透血脑屏障的抑制剂。冷冻电镜和AI预测技术的进步，或将加速靶向NER蛋白的"化疗增敏剂"问世。