综述：组织因子在肿瘤微环境中的作用及靶向治疗

这篇综述系统阐述了组织因子（TF）在肿瘤微环境（TME）中的多重调控机制，揭示其通过促凝血、血管新生（VEGF/HIF-1α通路）、细胞外基质（ECM）重塑及免疫抑制（CAR-T/NK疗法抵抗）驱动肿瘤进展。重点评述了靶向TF的创新策略（ADC/ISACs、双抗、CAR细胞），为克服实体瘤免疫治疗耐药提供了新视角。

　　

组织因子概述

作为由F3基因编码的跨膜糖蛋白，组织因子（TF）存在两种异构体：具有完整跨膜结构域的全长TF（flTF）和可溶性交替剪接变体（asTF）。flTF通过γ-羧基谷氨酸结构域与凝血因子VII/VIIa（FVII/FVIIa）结合，激活凝血级联反应；而asTF则通过整合素信号促进肿瘤迁移。

促血管新生机制

在缺氧微环境下，TF通过HIF-1α依赖性途径上调VEGF表达，诱导血管异常增生。实验显示，TF⁺肿瘤的微血管密度显著增高，其促血管作用涉及PAR2信号通路的激活和血管内皮生长因子受体（VEGFR）的磷酸化。

细胞外基质重构

TF通过调控基质金属蛋白酶（MMPs）的活性促进ECM降解，同时增强纤维连接蛋白（FN）的沉积，形成促转移的"基质脚手架"。在胰腺癌模型中，TF-纤维蛋白复合物被证实可加速循环肿瘤细胞（CTCs）的定植。

免疫微环境调控

TF通过多重途径塑造免疫抑制性TME：

• 巨噬细胞极化：诱导M2型表型转换，分泌IL-10等抑炎因子

• NK细胞抑制：下调NKG2D配体表达，削弱细胞毒性

• Treg细胞扩增：通过TF-凝血酶-PAR1轴促进调节性T细胞浸润

靶向治疗新策略

1. 抗体药物偶联物（ADC）：SCFV-FVII构建体可特异性递送MMAE毒素至TF⁺肿瘤，同步激活NK细胞（通过CD16受体）

2. 条件激活双抗：肿瘤微环境响应型双抗（如TF×CD3）可减少正常组织毒性

3. CAR细胞疗法：第三代TF-CAR-T在卵巢癌PDX模型中显示显著抑瘤效果，其设计包含CD28/4-1BB共刺激域

临床转化挑战

尽管TF靶向药物（如tisotumab vedotin）已进入临床试验，但仍需解决凝血功能干扰、肿瘤异质性导致的耐药等问题。未来研究应聚焦时空特异性给药系统与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1阻断剂）的联合策略。