揭示COVID-19凝血异常新机制：SARS-CoV-2核衣壳蛋白与FOXP3转录因子竞争性DNA结合

本研究首次揭示SARS-CoV-2核衣壳蛋白（NC）通过竞争性结合DNA干扰FOXP3转录因子功能，为COVID-19凝血病（coagulopathy）和免疫失调提供分子机制解释。作者结合体外 pull-down、电泳迁移率（EMSA）和荧光各向异性实验，证明NC可破坏FOXP3叉头结构域（FHD）与p38α启动子的结合，为靶向NC的COVID-19治疗策略提供新思路。

　　

亮点

本研究首次在生化层面证实SARS-CoV-2结构蛋白可直接干扰宿主转录因子功能，为病毒劫持宿主基因调控网络提供范例。

FOXP3 FHD与SARS-CoV-2 NC形成微弱直接相互作用

通过IMAC亲和下拉实验和荧光各向异性分析（图1），我们发现带His标签的FOXP3叉头结构域（FHD）能与无标签的NC蛋白共洗脱，表明两者存在直接相互作用——虽然结合力较弱。有趣的是，当加入靶DNA（p38α启动子序列）后，NC表现出"DNA劫持者"的特性：在DNA饱和条件下，过量的NC会像分子扳手一样将FHD从FHD-NC-DNA复合物中撬离。

讨论

这项研究揭示了SARS-CoV-2 NC蛋白作为"基因调控破坏者"的双重作用：既能直接结合FOXP3的DNA结合域（FHD），又能通过抢占DNA结合位点干扰转录调控。考虑到NC在感染细胞核内的高表达特性，这种竞争性结合可能像病毒安插的"分子特洛伊木马"，导致血小板发育关键基因（如p38α）表达紊乱，最终引发COVID-19特征性的凝血风暴。

结论

COVID-19凝血病背后隐藏着病毒蛋白与宿主转录因子的DNA争夺战。我们的实验表明，SARS-CoV-2核衣壳蛋白（NC）能在DNA资源有限时，像"分子海盗"般劫持FOXP3的调控位点。这种不依赖强蛋白互作的竞争机制，为解释病毒如何轻巧突破宿主基因防御网提供了新视角，也为靶向NC-染色质互作的抗凝血疗法指明方向。