通过干细胞池老化逆转策略提高老年大鼠中植入物的骨整合能力

《Biomaterials》：Enhanced osteointegration of implants in aged rats via a stem cell pool aging reversion strategy

衰老间充质干细胞（MSCs）代谢紊乱影响钛植入物骨整合效果，本研究通过构建微纳米复合结构表面并修饰可降解水凝胶涂层，抑制SASP活化并清除ROS，促进非衰老MSCs增殖，实现干细胞池年轻化，从而改善老年大鼠骨整合。

　　干细胞衰老是影响组织再生和修复能力的重要因素，尤其是在老年群体中，这种现象对骨组织修复和植入物的长期应用构成了重大挑战。钛合金植入物在骨科治疗中广泛应用，其与骨组织的整合能力（即骨整合）是决定治疗效果的关键。然而，随着年龄的增长，衰老的间充质干细胞（MSCs）逐渐占据干细胞微环境，不仅降低了组织的再生潜力，还可能对植入物的性能产生负面影响。因此，如何有效调控衰老MSCs的功能，以提高钛植入物的骨整合能力，成为当前研究的热点。

本研究提出了一种创新的表面改性策略，旨在通过调控衰老MSCs的功能，提升钛植入物在老年患者中的应用效果。具体而言，通过构建一种具有微纳结构的钛表面，可以改善MSCs的成骨分化能力。同时，在钛表面引入一种可降解的水凝胶涂层，通过聚多巴胺层实现水凝胶与钛表面的共价结合。这种改性方式不仅能够有效减少微纳结构对衰老MSCs的刺激，从而抑制衰老相关分泌表型（SASP）的激活，还能够通过清除活性氧（ROS）来促进非衰老MSCs的增殖，进而实现干细胞池的“年轻化”。

在骨组织修复过程中，SASP的激活通常与细胞衰老相关，其分泌的因子不仅影响周围细胞的功能，还可能通过引发二次衰老，进一步削弱组织的修复能力。研究表明，SASP的激活与p38 MAPK信号通路密切相关，而这一通路在非衰老MSCs中通常促进成骨分化。因此，衰老MSCs与p38 MAPK信号通路的异常激活，可能导致钛植入物在老年动物体内的骨整合能力下降。同时，Wnt/β-catenin信号通路在成骨分化中起着重要作用，但其在老年个体中的过度激活却可能直接干扰骨折后的骨愈合过程。这种矛盾现象提示我们，单一信号通路的调控难以满足老年患者对骨整合的需求，因此需要一种更为综合的策略。

本研究设计的水凝胶涂层能够通过其降解特性，实现对微纳结构的逐步释放，从而在植入物与宿主组织的界面处，实现对信号通路的有序调控。具体而言，水凝胶涂层中包含酚硼酸修饰的透明质酸（HA-PBA）和多巴胺修饰的明胶（Gel-DA），这两种材料能够通过其化学特性与钛表面紧密结合。当水凝胶涂层在体内逐渐降解时，其释放的微纳结构能够重新激活对MSCs的成骨分化刺激，同时清除ROS，从而促进非衰老MSCs的增殖，减少衰老MSCs的数量，实现干细胞池的“年轻化”。这种策略不仅能够有效抑制SASP的激活，还能通过调节信号通路的活性，提高骨整合能力。

在实验过程中，我们通过一系列材料表征技术验证了水凝胶涂层的构建效果。包括纯钛箔和钛棒在内的材料由多个供应商提供，确保了实验的可重复性和准确性。通过核磁共振（NMR）分析，我们确认了HA-PBA和Gel-DA的化学修饰成功，这为后续实验奠定了坚实的基础。此外，我们还通过显微镜技术、表面能测试和机械性能分析等手段，评估了钛表面改性后的物理和化学特性。这些表征结果不仅证明了水凝胶涂层的有效性，还为理解其在体内环境中的行为提供了依据。

在生物实验中，我们采用老年大鼠作为研究对象，评估了改性钛植入物在体内的骨整合能力。结果显示，与未改性的钛植入物相比，经过水凝胶涂层改性的钛植入物在促进MSCs增殖和成骨分化方面表现出更显著的效果。同时，随着水凝胶涂层的降解，植入物周围的干细胞池逐渐被“年轻化”，这为老年患者提供了更好的组织修复环境。值得注意的是，水凝胶涂层的降解过程是可控的，能够在特定的生理条件下逐步释放微纳结构，从而实现对MSCs功能的有序调控。

此外，我们还探讨了水凝胶涂层中ROS响应基团的作用。这些基团能够在体内环境中响应ROS水平的变化，从而实现水凝胶的逐步降解。这种降解方式不仅提高了水凝胶的生物相容性，还增强了其对MSCs增殖的促进作用。通过清除ROS，水凝胶涂层能够有效减少MSCs的衰老，同时提升其成骨分化能力。这种策略在老年患者中具有显著的应用前景，因为它不仅能够改善MSCs的功能，还能通过调控信号通路的活性，提升钛植入物的骨整合能力。

本研究的成果为老年患者的骨科治疗提供了新的思路。传统的钛植入物设计主要关注如何增强MSCs的成骨分化能力，而忽略了衰老MSCs在干细胞微环境中的影响。因此，本研究通过构建具有微纳结构的钛表面和可降解的水凝胶涂层，实现对MSCs功能的调控，从而提升钛植入物的骨整合能力。这种策略不仅能够有效减少SASP的激活，还能通过清除ROS，促进非衰老MSCs的增殖，实现干细胞池的“年轻化”。同时，通过调控Wnt/β-catenin和p38 MAPK等信号通路的活性，能够实现对MSCs功能的有序调控，从而提高骨整合能力。

研究结果表明，水凝胶涂层的引入不仅能够改善钛植入物的表面特性，还能通过其降解特性，实现对MSCs功能的动态调控。这种动态调控机制能够有效应对老年个体中MSCs的衰老问题，从而提升骨整合能力。此外，水凝胶涂层的可控降解特性，使其能够在特定的生理条件下逐步释放微纳结构，从而实现对MSCs功能的有序调控。这种策略不仅能够提高钛植入物的生物相容性，还能增强其在老年患者中的应用效果。

在材料科学和生物医学工程领域，这种表面改性策略具有重要的应用价值。通过构建具有特定功能的水凝胶涂层，可以实现对钛植入物表面特性的优化，从而提升其在体内的性能。这种优化不仅能够改善MSCs的成骨分化能力，还能通过调控信号通路的活性，实现对MSCs功能的有序调控。因此，这种策略在老年患者的骨科治疗中具有广阔的应用前景。

综上所述，本研究通过构建具有微纳结构的钛表面和可降解的水凝胶涂层，实现了对MSCs功能的调控，从而提升钛植入物的骨整合能力。这种策略不仅能够有效减少SASP的激活，还能通过清除ROS，促进非衰老MSCs的增殖，实现干细胞池的“年轻化”。同时，通过调控Wnt/β-catenin和p38 MAPK等信号通路的活性，能够实现对MSCs功能的有序调控，从而提高骨整合能力。研究结果为老年患者的骨科治疗提供了新的思路，也为钛植入物的设计和应用提供了重要的参考价值。