基于查耳酮结构的吲哚/咔唑/吩噻嗪杂化体：兼具强效醛糖还原酶抑制与选择性抗癌潜力的多层级表征研究

这篇研究通过理性设计合成了15种查耳酮启发的杂芳基-二氢萘酮杂化体（4a-4f, 8a-8e, 12a-12d），揭示了其作为醛糖还原酶（ALR2）抑制剂的纳米级活性（8b的KI=3.59 nM）与选择性抗癌特性（A549细胞IC50=197.6 μM）。结合MM-GBSA结合能计算（ΔGbind=-56.37 kcal/mol）、量子描述符分析和分子动力学模拟，阐明了柔性烷基侧链对疏水锚定的关键作用，为开发兼具代谢调节与抗癌活性的氧化应激调控剂提供了新范式。

　　

亮点

本研究通过多参数策略开发了新型查耳酮杂化体，化合物8b展现出突破性ALR2抑制活性（K_I=3.59 nM，较参照药依帕司他强效8.4倍），其选择性抗癌谱系（仅对A549有效）与分子模拟揭示的稳定结合模式（HOMO-LUMO能隙优化）共同构成了转化医学价值。

理性设计策略与化学合成

基于醛糖还原酶（ALR2）在糖尿病并发症和癌症中的双重作用，研究团队采用"分子杂交"策略将吲哚/咔唑/吩噻嗪药效团与二氢萘酮骨架耦合。关键设计要素包括：① 通过N-烷基化调节脂溶性（如8b的丙基侧链）；② 多环芳烃增强与ALR2疏水口袋（Tyr48/Leu300）的π-π堆叠；③ 保留查耳酮的α,β-不饱和酮作为迈克尔反应受体。

结论

该系列化合物通过三重作用机制展现治疗潜力：直接抑制ALR2酶活性、干扰NF-κB/COX-2炎症通路、选择性诱导肿瘤细胞氧化应激崩溃。特别值得注意的是8b的"双靶向"特性——在保持纳摩尔级酶抑制的同时，对正常细胞（L929成纤维细胞）毒性低于200 μM，这种治疗窗口为其后续开发奠定了优势。

材料与仪器

使用SHIMADZU Prestige-21傅里叶变换红外光谱仪和VARIAN 300 MHz核磁共振仪完成结构表征，生物活性测试采用NADPH偶联光谱法（酶抑制）和MTT法（细胞毒性），分子模拟在Schr?dinger 2020平台完成。

作者贡献声明

Mustafa Arslan负责概念设计与经费获取，Cüneyt Türke?主导分子对接与动力学模拟，所有作者共同完成数据验证与文稿撰写。

利益冲突声明

作者声明无潜在利益冲突。

致谢

感谢土耳其高等教育委员会（CoHE）博士奖学金和萨卡里亚大学研究基金（项目号2023-19-44-1）的支持。