H3组蛋白K9和K27三甲基化通过分子动力学模拟揭示染色质纤维压缩的分子机制

本研究通过全原子分子动力学模拟，揭示了组蛋白H3尾部K9和K27三甲基化对染色质结构的调控机制。纽约大学团队发现这两种表观遗传标记能增强H3尾部与连接DNA的相互作用，促进染色质纤维压缩，并为粗粒化模型构建提供理论依据。该成果发表于《Biophysical Journal》，为理解表观遗传沉默的分子基础提供了新见解。

　　

在真核细胞中，组蛋白尾巴的化学修饰如同遗传信息的"开关控制器"，其中H3组蛋白第9位和27位赖氨酸的三甲基化（H3K9me3和H3K27me3）被认为是基因沉默的关键表观遗传标记。然而，这些修饰如何精确调控染色质高级结构仍存在谜团——它们究竟是通过直接改变组蛋白构象，还是通过招募阅读蛋白间接发挥作用？这个问题的答案对理解基因沉默、X染色体失活等生物学过程至关重要。

纽约大学化学系（New York University, Department of Chemistry）的Stephanie Portillo-Ledesma、Zilong Li和Tamar Schlick团队在《Biophysical Journal》发表的研究，运用全原子分子动力学模拟技术，首次系统比较了这两种甲基化修饰在不同染色质环境中的结构效应。研究人员构建了四种模拟体系：游离H3尾部、核小体、染色质小体（chromatosome）以及模拟±2交互的堆叠核小体，通过累计微秒级的模拟时长，捕捉到甲基化诱导的精细构象变化。

关键技术方法包括：全原子分子动力学模拟（all-atom MD simulations）分析不同甲基化状态的构象动力学；多体系对比研究（isolated tails, nucleosomes, chromatosomes, stacked nucleosomes）；以及相互作用能计算量化H3尾部与DNA/蛋白质的接触频率。

孤立尾部构象分析

模拟显示甲基化未显著改变游离H3尾部的二级结构，但K9甲基化比K27甲基化更易诱导尾部构象扩展，这种延伸状态可能促进与HP1（异染色质蛋白1）或PcG（多梳抑制复合物）等阅读蛋白的对接。

核小体系统中的不对称效应

在完整核小体中，两个H3尾部表现出明显不对称性：甲基化使其中一个尾部更频繁地脱离核小体表面，而另一个尾部则保持稳定结合。这种动态不平衡在染色质小体中尤为突出，其中一个尾部会主动延伸并与连接DNA形成稳定接触。

染色质小体的DNA束缚机制

K9/K27甲基化均能增强H3尾部与连接DNA的相互作用，使染色质小体的连接DNA区域压缩率提高约15%。这种"分子拉链"效应为解释甲基化促进染色质纤维紧缩提供了直接证据。

堆叠核小体的跨界交互

在模拟±2核小体堆叠（zigzag构型）时发现，甲基化会削弱H3尾部与"母体"核小体的结合，同时促进其与"非母体"核小体的交叉相互作用。这种重新分配的相互作用网络可能促进高阶染色质结构的形成。

研究结论指出，H3K9me3和H3K27me3通过三种互补机制促进染色质压缩：①增加尾部构象可塑性以招募阅读蛋白；②强化与连接DNA的接触形成局部压缩；③促进核小体间跨界相互作用。这些发现不仅解释了表观遗传标记如何通过纳米尺度效应影响微米级染色质组织，还为粗粒化（coarse-grained）染色质模型的参数优化提供了关键依据。特别值得注意的是，甲基化对两个H3尾部产生的非对称效应，暗示单核小体内部可能存在着表观遗传调控的"分子记忆"机制，这为理解等位基因特异性沉默现象开辟了新视角。