新型尼美舒利半卡巴腙衍生物靶向MAPK通路抑制乳腺癌的机制研究

【编辑推荐】本研究通过合成新型尼美舒利半卡巴腙衍生物（5a-m），证实其通过抑制MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路显著抑制三阴性（MDA-MB-231）和管腔A型（MCF-7）乳腺癌细胞增殖，其中化合物5e表现最优（IC50：11.77±0.26 μM），可诱导线粒体膜电位（MMP）去极化并激活凋亡，为靶向乳腺癌治疗提供新策略。

　　

亮点

本研究聚焦新型尼美舒利半卡巴腙衍生物的合成及其抗乳腺癌活性，重点揭示其通过调控MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路诱导凋亡的分子机制。

生物活性研究

通过CCK-8实验测定化合物对MCF-7和MDA-MB-231细胞的IC₅₀值（表1），筛选出活性最优的5a、5e、5i和5k。JC-1实验证实5e可浓度依赖性诱导MMP（线粒体膜电位）去极化，流式细胞术显示其显著增加凋亡细胞比例（p<0.01）。Western blot进一步揭示5e通过剂量依赖性降低p-ERK（磷酸化细胞外信号调节激酶）水平抑制MAPK通路。

分子对接研究

所有化合物均能结合MAPK12（ERK）活性位点（表2），其中5e结合能达-9.29 kcal/mol（K_i=0.154 μM），与其实验室测得的低IC₅₀值高度吻合，提示MAPK12是其关键作用靶点。

讨论

相比已知尼美舒利对肺癌、胰腺癌的抑制作用，本研究首次证实其半卡巴腙衍生物（尤其5e）对乳腺癌的显著疗效，机制涉及MAPK通路调控与凋亡诱导双重作用，为克服管腔A型和三阴性乳腺癌耐药性提供新思路。

结论

成功合成13种新型尼美舒利半卡巴腙衍生物，其中5e通过靶向MAPK通路展现强效抗增殖和促凋亡活性，其结构优化策略（磺酰苯胺骨架联合半卡巴腙基团）为开发靶向乳腺癌药物奠定基础。