溴结构域蛋白选择性抑制剂的结构优化与功能验证：基于IBET-762衍生物的BD2靶向策略

【编辑推荐】本研究通过结构修饰IBET-762的氯苯环，系统分析了溴结构域蛋白（BET）抑制剂的构效关系（SAR）。发现吲哚-苯二氮?衍生物通过His433相互作用实现BD2选择性，并成功构建异源双功能合成基因组调节器（SynGRs），在弗里德赖希共济失调（FRDA）细胞模型中恢复FXN基因表达，为表观遗传药物设计提供新范式。

　　

亮点

本研究揭示了IBET-762氯苯环修饰对溴结构域（BET）蛋白结合的关键影响，通过结构优化开发出具有BD2选择性的新型配体。

结构解析

通过共结晶分析发现，吲哚-苯二氮?衍生物（3IND/4IND/6IND）结合于BRD2-BD2的H4K12ac识别口袋，其中4IND通过吲哚环与His433的π-π堆叠实现选择性（图2A-C）。分子动力学（MD）模拟显示，4IND在BD2中的停留时间比BD1长3倍，印证了其选择性机制。

功能验证

将吲哚衍生物与GAA靶向多肽（PA1）耦联构建IND-SynGRs，在FRDA患者来源的GM15850和GM04078细胞中，BD2亲和力与FXN基因激活效率呈正相关（p<0.01）。4IND-SynGR使FXN表达恢复至健康细胞水平的82%，显著优于其他异构体。

讨论

该工作为开发精准靶向BET蛋白特定结构域的化学探针奠定基础，其"配体-多肽"双功能设计策略可拓展至其他表观遗传相关疾病治疗。

结论

通过系统性结构修饰阐明了IBET-762氯苯环的构效关系，基于吲哚定位异构现象开发的BD2选择性配体，为弗里德赖希共济失调等疾病提供了新型治疗候选分子。