新型高选择性CYP1B1抑制剂B14的发现：逆转紫杉醇耐药及抑制肿瘤转移的多维机制研究

本研究基于计算机辅助骨架跃迁策略，以TMS为先导化合物设计合成28个新型衍生物，优选化合物B14对CYP1B1的IC50达6.05±0.74 nM，选择性超CYP1A1/A2分别1600倍和16000倍。功能实验证实B14通过稳定π-π相互作用抑制CYP1B1，显著增强紫杉醇介导的A549/Tax细胞凋亡，并有效抑制上皮-间质转化（EMT）进程。该研究为开发逆转紫杉醇耐药的高选择性靶向抑制剂提供新思路。

　　

Highlight

本研究首次通过Western blotting技术阐明A549细胞中CYP1B1蛋白水平与紫杉醇耐药的相关性。基于二苯乙烯类抑制剂TMS的分子骨架，采用计算机辅助骨架跃迁策略设计合成28个新型衍生物，其中化合物B14展现出卓越的CYP1B1抑制活性（IC₅₀ = 6.05±0.74 nM）和超高选择性（对CYP1A1/A2分别>1600倍和>16000倍）。

Correlation between CYP1B1 and paclitaxel resistance in A549 cell line

通过Western blotting等技术验证了CYP1B1表达水平与A549/Tax耐药亚系表型的关联。研究发现芳香烃受体（AhR）通路调控的CYP1B1过表达是紫杉醇耐药的关键因素，这为靶向干预提供了理论依据。

Conclusion

本研究通过将反式二苯乙烯的柔性乙烯桥刚性化为1,2,4-噁二唑环，并将远端芳基替换为富电子噻唑模块，成功构建了3-苯基-5-(噻唑-2-基)-1,2,4-噁二唑骨架。优选化合物B14不仅能有效逆转A549/Tax细胞的紫杉醇耐药性，还能通过抑制EMT进程发挥多维抗肿瘤效应。分子动力学模拟显示B14在CYP1B1活性位点形成稳定的π-π相互作用，其结合稳定性显著优于先导化合物TMS。

（注：翻译部分严格保留专业术语如IC₅₀、CYP1B1等原格式，采用"骨架跃迁"等专业表述，并通过"多维抗肿瘤效应"等生动描述增强可读性）