综述：特异性促消退介质：生物合成途径、生物催化合成与应用

这篇综述系统阐述了特异性促消退介质（SPMs）的生物学功能、合成途径及生物催化进展。文章重点解析了由花生四烯酸（ARA）、二十碳五烯酸（EPA）等前体通过脂氧合酶（LOXs）、环氧合酶-2（COX-2）和细胞色素P450（CYP450s）催化的级联反应生成脂氧素（LXs）、消退素（Rvs）等四类SPMs的分子机制，并探讨了微生物双加氧LOXs在克级合成中的突破性应用，为炎症和感染性疾病治疗提供了新策略。

　　

特异性促消退介质的生物合成与催化革命

引言

特异性促消退介质（SPMs）是一类由C20-C22多不饱和脂肪酸（PUFAs）衍生的双/三羟基脂肪酸，包括脂氧素（LXs）、消退素（Rvs）、保护素（PDs）和maresins（MaRs）。这些分子由M2型巨噬细胞、中性粒细胞等通过脂氧合酶（LOXs）、阿司匹林触发型环氧合酶-2（AT COX-2）和细胞色素P450（CYP450s）协同催化生成，在炎症消退、组织修复和抗感染中发挥核心作用。

生物合成途径

脂氧素：通过三条经典路径从花生四烯酸（ARA）转化而来。AT COX-2路径中，内皮细胞将ARA转化为15^R-HETE，随后被中性粒细胞5^S-LOX催化为5^S,6^S-环氧-15^R-HETE，最终水解为LXA₄和LXB₄。

消退素与保护素：二十碳五烯酸（EPA）通过5^S-LOX和18^R-LOX两步催化生成RvE系列；而二十二碳六烯酸（DHA）则经14^S-LOX和7^S-LOX作用形成PD1。

生物催化突破

传统化学合成面临产率低（<30%）、步骤繁琐（10-40步）和重金属污染等问题。微生物LOXs的发现彻底改变了这一局面：

• 黏细菌来源的15^R-LOX对ARA的催化活性是人源AT COX-2的4400倍

• 双加氧LOXs实现了一步法克级合成，如Myxococcus xanthus的12^S-LOX产率达90倍于人源同工酶

人工智能驱动的酶工程

AlphaFold预测的酶结构结合机器学习，正在加速高活性LOXs的挖掘。定向进化策略通过关键位点突变（如F₃₅₃V）显著提升了LOXs的热稳定性和区域选择性。

应用前景

SPMs已作为功能性成分应用于膳食补充剂（Solutex公司），其抗炎特性在类风湿关节炎和败血症临床试验中显示潜力。最新研究揭示，局部施用RvD2可促进糖尿病伤口血管再生，而PD1能通过抑制NF-κB通路减轻急性肺损伤。

未来挑战

尽管微生物催化已实现毫摩尔级产出，但工业化生产仍需解决：

1. 环氧中间体的立体选择性控制

2. 多酶级联反应的时空协调

3. 低成本纯化工艺开发

这场由微生物酶学和AI共同推动的SPMs合成革命，正为抗炎治疗开启全新篇章。