Glofitamab联合疗法在非霍奇金淋巴瘤中的临床前突破：克服肿瘤异质性与T细胞耗竭的新策略

罗氏创新中心苏黎世团队针对非霍奇金淋巴瘤(NHL)中T细胞衔接器(TCEs)单药治疗的局限性，开展glofitamab（CD20xCD3双抗）与化疗、免疫调节剂的联合疗法研究。通过临床前模型证实，该方案可协同增强抗肿瘤效果，克服CD20表达异质性并维持T细胞功能，为淋巴瘤联合治疗提供新范式。

　　

在血液系统恶性肿瘤治疗领域，非霍奇金淋巴瘤(NHL)的复发难治问题始终是临床面临的重大挑战。尽管T细胞衔接器(T cell engagers, TCEs)这类革命性疗法已改变治疗格局，但单药应用仍面临肿瘤抗原表达异质性、免疫逃逸和T细胞耗竭等瓶颈。如何通过联合策略突破这些限制，成为当前研究的焦点。

罗氏创新中心苏黎世（Roche Innovation Center Zurich）的研究团队在《Blood》发表的重要研究中，系统评估了CD20xCD3双特异性抗体glofitamab与多种治疗方案的协同效应。该研究创新性地将标准治疗方案（如R-CHP-Pola化疗、polatuzumab vedotin抗体偶联药物）与新型免疫调节剂（CD19-4-1BBL/CD19-CD28共刺激分子、PD-1/Lag3双抗）进行组合，通过多维度实验验证了联合疗法的突破性优势。

研究团队主要采用三类关键技术：1）人源化淋巴瘤小鼠模型，模拟临床肿瘤微环境；2）患者来源PBMCs（外周血单个核细胞）的转化研究；3）多组学分析评估T细胞功能状态（包括活化标志物检测和耗竭marker分析）。这些方法为研究不同联合方案对肿瘤微环境的动态影响提供了系统工具。

协同增效的化疗组合

在CD20表达异质性模型中，glofitamab联合R-CHP-Pola或polatuzumab vedotin展现出快速肿瘤消退效果。特别值得注意的是，该组合能有效清除CD20低表达/阴性肿瘤细胞，解决了TCEs单药治疗的主要瓶颈。GemOx（吉西他滨/奥沙利铂）方案则通过增加肿瘤浸润T细胞数量、增强其活化状态（CD69⁺、IFN-γ⁺）并降低耗竭标志物（PD-1⁺、TIM-3⁺）表达，展现出独特的免疫调节作用。

创新的无化疗方案

针对CD20高表达同质型肿瘤，CD19定向的4-1BBL和CD28共刺激分子组合显著放大了glofitamab活性。双共刺激策略（同时激活4-1BB和CD28通路）表现出协同效应，为化疗不耐受患者提供了新选择。

免疫微环境重塑

PD-1/Lag3双抗与glofitamab联用可有效阻断多重抑制信号，而抗CD25抗体则通过调节性T细胞(Treg)耗竭进一步优化微环境。转化研究证实，这些组合能维持T细胞功能完整性，即使在长期治疗周期中仍保持效应活性。

该研究的核心突破在于确立了glofitamab作为"联合治疗基石"的定位：针对不同临床场景（初治/复发、CD20表达水平、化疗适应性），可灵活搭配传统化疗或新型免疫调节剂形成个性化方案。临床前数据为正在进行的NCT04408638和NCT03467373临床试验提供了强有力支持，标志着淋巴瘤治疗进入精准联合的新时代。特别值得注意的是，研究揭示了TCEs联合疗法不仅增强即时抗肿瘤效果，更能通过免疫微环境重塑产生持久保护，这一发现为攻克实体瘤的免疫治疗抵抗提供了重要启示。