靶向TRMT5介导的tRNA修饰破解耐药白血病细胞的线粒体脆弱性

本研究针对急性髓系白血病(AML)耐药难题，揭示了TRMT5通过催化tRNA第37位N1-甲基鸟苷(m1G)修饰调控线粒体OXPHOS的关键机制。德国癌症研究中心团队通过CRISPR合成致死筛选，发现抑制TRMT5可协同增强阿糖胞苷与维奈托克的疗效，为克服药物耐受提供了新靶点。

　　

在血液肿瘤治疗领域，急性髓系白血病(AML)的耐药复发始终是临床面临的重大挑战。尽管阿糖胞苷和BCL-2抑制剂维奈托克等药物已取得显著疗效，但多数患者最终会产生药物耐受。近年研究发现，RNA修饰异常与肿瘤进展密切相关，但其在白血病耐药中的具体机制仍属未知。这促使科学家们深入探索：是否存在某种关键的RNA修饰分子，能够成为逆转耐药性的"阿喀琉斯之踵"？

德国癌症研究中心(DKFZ, German Cancer Research Center)的Cornelius Pauli团队在《Blood》发表的重要研究，通过系统性筛选揭示了tRNA修饰酶TRMT5的突破性作用。研究人员首先采用CRISPR-based合成致死筛选技术，在药物耐受的AML细胞中鉴定出TRMT5是维持细胞存活的关键因子。该酶能催化tRNA反密码环第37位鸟苷形成N1-甲基鸟苷(m¹G)修饰，这种修饰几乎存在于所有含G37的线粒体和核tRNA中。

研究的关键技术路线包括：对近100例接受一线诱导治疗的AML患者进行转录组分析；建立条件性降解系统精确调控TRMT5蛋白水平；结合代谢通量分析评估线粒体OXPHOS功能。值得注意的是，团队特别关注了临床样本中电子传递链基因表达与预后的相关性。

研究结果揭示三个重要发现：

1. TRMT5的线粒体特异性功能：虽然TRMT5同时修饰核和线粒体tRNA，但其促耐药作用仅依赖于线粒体功能。通过条件性降解实验证实，TRMT5缺失会选择性破坏线粒体mRNA翻译，而不影响核基因表达。

2. 动态调控OXPHOS的核心作用：药物压力下，TRMT5通过维持线粒体翻译效率，支持OXPHOS系统的快速重建。代谢分析显示，TRMT5缺陷细胞无法响应能量需求上调ATP产量。

3. 临床治疗启示：在患者队列中，低表达电子传递链基因者预后显著较差。动物模型证明，TRMT5降解联合常规化疗可协同清除耐药细胞群。

这项研究首次阐明tRNA修饰通过"线粒体代谢重编程"促进白血病耐药的分子机制，突破性地将TRMT5确立为潜在治疗靶点。其重要意义在于：为克服AML耐药提供了精准干预策略——针对TRMT5-m¹G-OXPHOS轴的治疗可能改善传统化疗响应；开创性地揭示线粒体tRNA修饰在肿瘤代谢适应中的枢纽地位；提出的"合成致死"联合治疗方案已具备临床转化潜力。该成果不仅为血液肿瘤治疗带来新思路，也为研究RNA修饰与细胞代谢的交叉领域树立了范式。