GPRC5D双抗他拉奎单抗桥接BCMA CAR-T治疗多发性骨髓瘤的临床价值与安全性研究

针对BCMA CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法生产空窗期导致的疾病进展风险，研究人员开展了一项多中心回顾性研究，评估GPRC5D靶向双抗他拉奎单抗（talquetamab）作为桥接治疗的可行性。结果显示，71%患者对他拉奎单抗产生应答，88%患者成功过渡至CAR-T并获得深度缓解（54%完全缓解），且毒性可控。该研究为高危多发性骨髓瘤（RRMM）患者提供了安全有效的治疗策略。

　　

多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是一种恶性浆细胞疾病，尽管BCMA（B细胞成熟抗原）靶向的CAR-T疗法如西达基奥仑赛（cilta-cel）和伊基奥仑赛（ide-cel）显著改善了复发/难治性患者（RRMM）的预后，但长达6-8周的生产周期导致约10%患者因疾病进展或死亡无法接受治疗。如何安全有效地桥接这一关键空窗期，成为临床亟待解决的难题。

美国威斯康星州密尔沃基血液肿瘤科及细胞治疗中心（BMT and cell therapy, Division of hematology and oncology, Milwaukee, WI）的Binod Dhakal团队联合20个国际中心（18个美国、2个德国）开展了一项开创性研究，探索GPRC5D（G蛋白偶联受体C5D）双特异性抗体他拉奎单抗的桥接价值。这项发表于《Blood》的研究证实，该策略不仅能让85%不符合CARTITUDE-1/KarMMa试验标准的超高危患者成功过渡至CAR-T，还通过独特的免疫调节机制增强了后续疗效。

研究采用多中心回顾性队列分析，纳入134例接受他拉奎单抗桥接治疗的RRMM患者，主要评估治疗应答率、过渡成功率及毒性特征。关键实验技术包括：1）基于临床记录的疗效评估（采用IMWG标准）；2）动态监测血清可溶性BCMA水平；3）流式细胞术追踪CAR-T扩增峰值；4）标准化不良事件（AE）分级（CTCAE v5.0）。

研究结果

患者特征与治疗模式

中位年龄65岁、既往中位5线治疗的高危人群中，44%携带高危细胞遗传学，41%存在髓外病变。他拉奎单抗中位使用23天，82%患者采用0.8 mg/kg双周给药方案。

桥接阶段疗效与安全性

71%患者对他拉奎单抗产生客观应答。毒性谱以1-2级为主：70%出现口腔相关毒性（如味觉障碍）、38%皮肤反应、17%指甲改变，60%可自行缓解。仅2%发生3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），未观察到≥3级细胞因子释放综合征（CRS）。

CAR-T治疗结局

119例（88.8%）成功接受CAR-T（98例cilta-cel，21例ide-cel）。后续总应答率达88%，其中54%获得完全缓解（CR）。CAR-T相关毒性显著低于历史数据：仅2例≥3级CRS、1例3级ICANS，感染发生率5%。值得注意的是，他拉奎单抗预处理与CAR-T扩增峰值提前（约第14天）及持续sBCMA下降显著相关。

特殊事件分析

报告2例周围性面瘫和1例治疗相关急性髓系白血病（AML），但均未导致治疗中断。

这项研究首次证实，GPRC5D/BCMA双靶序贯策略可通过三方面机制优化疗效：1）他拉奎单抗快速控制肿瘤负荷，为CAR-T生产赢得时间；2）其免疫微环境调节作用可能增强CAR-T持久性；3）独特的毒性谱（口腔/皮肤为主）与CAR-T毒性（CRS/ICANS）无重叠，实现安全性互补。对于存在髓外病变、高危细胞遗传学等传统治疗瓶颈的患者，这一桥接方案显著提高了临床可及性，为MM精准治疗提供了新范式。