靶向TNFRSF25和CD25的移植前调控策略通过增强组织Treg抑制GVHD并保留GVL效应

【编辑推荐】针对造血干细胞移植后GVHD（移植物抗宿主病）的防治难题，迈阿密大学团队创新性地采用TL1A-Ig融合蛋白联合低剂量IL-2预处理方案，通过靶向TNFRSF25和CD25受体激活宿主Treg（调节性T细胞），在结肠、肝脏和眼部形成免疫抑制微环境，显著改善移植预后并维持抗肿瘤（GVL）效应，为临床减少泛免疫抑制剂使用提供新策略。

　　

在造血干细胞移植领域，移植物抗宿主病（GVHD）始终是影响患者生存质量的关键瓶颈。传统长期使用泛免疫抑制剂虽能控制症状，却伴随着感染风险增加、肿瘤复发率升高等棘手问题。更令人困扰的是，目前体外扩增供体Treg（调节性T细胞）回输的方案存在制备工艺复杂、细胞稳定性差等局限。这些现实困境促使科学家们思考：能否通过调控宿主自身免疫环境，在移植前就构建起保护性屏障？

美国迈阿密大学米勒医学院（University of Miami, Miller School of Medicine）的Duneia McManus团队在《Blood》发表的研究给出了创新解决方案。研究人员另辟蹊径，将目光投向宿主自身的Treg调控系统，通过靶向肿瘤坏死因子受体超家族成员TNFRSF25和高亲和力IL-2受体（CD25），开发出"宿主预处理"新策略。该研究采用TL1A-Ig融合蛋白激活TNFRSF25通路，联合低剂量IL-2刺激，成功在移植前重塑宿主免疫微环境，为临床GVHD防治提供了全新思路。

研究团队运用多模态技术验证方案有效性：通过流式细胞术追踪FoxP3⁺ Treg动态变化；采用16S rRNA测序分析肠道菌群组成；利用鞘氨醇1-磷酸受体（S1PR）激动剂FTY720进行淋巴细胞亚群定位实验；结合组织病理学评估靶器官损伤程度。特别值得注意的是，研究建立了完整的GVL（移植物抗白血病）效应评估体系，通过肿瘤模型验证免疫治疗的双向调节作用。

【Treg扩增动力学】预处理方案使宿主Treg数量在移植后1-2周内持续升高，流式分析显示结肠、肝脏和眼部的CD69⁺CD103⁺组织驻留Treg亚群显著增加，这些细胞表现出更强的免疫抑制活性。

【微环境重塑机制】单细胞测序揭示预处理后的Treg高表达免疫检查点分子CTLA-4和糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白（GITR），其分泌的IL-10和TGF-β在靶器官形成"免疫豁免"微环境。

【肠道屏障保护】预处理组肠上皮紧密连接蛋白ZO-1表达量较对照组提高3.2倍，菌群分析显示丁酸产生菌丰度增加42%，而致病性变形菌门比例下降67%。

【GVL效应保留】在A20淋巴瘤模型中，预处理组肿瘤清除率与常规移植组相当（82% vs 85%），证实该方案不影响供体T细胞的抗肿瘤功能。

这项研究的突破性在于实现了GVHD防治的时空重构：通过移植前干预宿主而非供体细胞，在靶器官预先建立免疫抑制环境；利用内源性Treg可塑性避免体外扩增的变异风险；通过精准调控TNFRSF25和CD25双通路，既维持生理性免疫平衡又保留抗肿瘤应答。特别值得关注的是，该方案促进的CD69⁺CD103⁺组织驻留Treg亚群具有长期定植特性，这为开发"一次治疗，长期保护"的临床方案提供了理论依据。研究者提出的"宿主免疫环境预处理"概念，可能引领移植免疫领域从"被动防御"向"主动塑造"的策略转变。