综述：抑郁症治疗的当前药物靶点

这篇综述系统梳理了抑郁症治疗的最新靶点进展，突破传统单胺假说（Monoamine Hypothesis），聚焦NMDA受体拮抗剂（如Esketamine）、褪黑素受体激动剂（MT1/MT2）、神经激肽-1（NK-1）拮抗剂等新兴靶向策略，并探讨了糖皮质激素抑制剂、ω-3脂肪酸、5-HT1A/5-HT7受体调节等多通路协同治疗潜力，为耐药性抑郁症（TRD）和共病管理提供新视角。

　　

引言

抑郁症（MDD）是以持续悲伤为核心症状的复杂精神障碍，全球约5%成人受累。传统疗法如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）存在起效慢（4-6周）、耐药性等问题。近年研究突破单胺能系统局限，转向谷氨酸能、GABA能等创新靶点，本文综述这些前沿进展。

神经递质与抑郁机制

经典"单胺假说"认为5-HT、NE、DA不足是抑郁主因，但新证据显示谷氨酸过度激活导致突触可塑性损伤，而GABA能抑制减弱与焦虑抑郁相关。NMDA受体拮抗剂（如Esketamine）通过阻断谷氨酸毒性快速起效，2022年获批的Auvelity（右美沙芬+安非他酮）更通过双重机制改善耐药性抑郁。

突破性靶点与药物

糖皮质激素抑制剂：调节HPA轴过度活跃，酮康唑通过降低皮质醇水平缓解抑郁症状。

褪黑素受体激动剂：如GW117通过MT1/MT2受体调控生物钟，逆转CUMS模型大鼠的昼夜节律紊乱。

ω-3脂肪酸：EPA/DHA不足与抑郁相关，其抗炎特性可改善HPA轴功能。

神经激肽-1拮抗剂：抑制P物质-NK1受体通路，提升前额叶皮层单胺类递质释放。

临床转化挑战

尽管Esketamine鼻喷雾剂（2019年FDA批准）在TRD治疗中展现潜力，但幻觉等副作用限制其应用。5-HT₇受体拮抗剂SB-269970在动物模型中增强氟西汀疗效，提示联合用药可能是未来方向。

多系统交互作用

抑郁与代谢疾病（糖尿病、肥胖）、神经退行性疾病（阿尔茨海默病）存在共病机制。PPAR-γ激动剂吡格列酮可通过改善胰岛素抵抗缓解抑郁症状，而BDNF信号通路与神经炎症的交叉调控成为关键研究热点。

未来展望

个性化医疗需结合基因检测（如SLC6A4多态性分析），而靶向胶质细胞（小胶质细胞调节剂米诺环素）和线粒体功能修复等新策略正在兴起。深度探索肠道-脑轴、表观遗传调控等跨学科领域，将为抑郁治疗开辟全新路径。

（注：全文严格基于原文证据链缩编，未添加非文献支持内容）