HDAC8通过pCREB/BDNF通路介导七氟烷抑制老年小鼠海马神经发生并导致认知功能障碍

为解决老年患者术后认知功能障碍(PND)的分子机制不明问题，山东大学附属山东省立医院麻醉科团队开展七氟烷通过HDAC8-pCREB/BDNF通路抑制海马神经发生(AHN)的研究。发现3%七氟烷通过上调HDAC8抑制组蛋白乙酰化，降低pCREB/BDNF信号，而HDAC8抑制剂PCI-34051或BDNF给药可逆转该效应。该研究为麻醉相关神经毒性提供了新治疗靶点。

　　

随着全球老龄化加剧，七氟烷因其心血管稳定性成为老年患者全身麻醉的主要选择。然而临床观察显示，老年患者接受七氟烷麻醉后认知功能障碍发生率显著高于丙泊酚麻醉，且可持续数月。动物实验证实反复七氟烷暴露会导致空间学习记忆能力持久损伤，但其分子机制尚未阐明。与此同时，成年海马神经发生(AHN)作为维持海马可塑性的关键过程，在衰老过程中明显受损，并与阿尔茨海默病等神经退行性疾病密切相关。表观遗传调控尤其是组蛋白乙酰化修饰，被发现同时参与认知功能和AHN的调控，这为解析麻醉药物神经毒性机制提供了新视角。

山东大学附属山东省立医院麻醉科团队在《Brain Research Bulletin》发表研究，首次揭示七氟烷通过上调组蛋白去乙酰化酶8(HDAC8)抑制组蛋白乙酰化，进而下调pCREB/BDNF信号通路，最终导致老年小鼠海马神经发生受损和认知功能障碍。该研究不仅阐明了麻醉药物神经毒性的新机制，更为临床防治提供了HDAC8这一潜在干预靶点。

研究采用2月龄和18月龄C57BL/6J雄性小鼠，通过3天连续3%七氟烷暴露建立模型，28天恢复期后进行Morris水迷宫和Y迷宫行为学测试。关键技术包括：BrdU标记增殖细胞，DCX免疫荧光检测未成熟神经元，Western blot分析HDAC8、AcH4、pCREB和BDNF表达，qPCR检测HDACs mRNA水平，以及通过AAV病毒海马注射过表达HDAC8和BDNF挽救实验。

3.1. 七氟烷暴露诱导老年小鼠认知功能障碍

行为学测试显示，3%七氟烷显著延长老年小鼠Morris水迷宫逃避潜伏期，减少目标象限停留时间和平台穿越次数，Y迷宫自发交替率降低，而年轻小鼠未受影响。血气分析排除缺氧和酸中毒干扰，证实认知损伤具有年龄和浓度依赖性。

3.2. 七氟烷通过HDAC8抑制老年小鼠海马神经发生

免疫荧光显示3%七氟烷显著减少老年小鼠海马BrdU⁺、DCX⁺及BrdU⁺/DCX⁺细胞数量。分子检测发现HDAC8蛋白表达上调伴随H4乙酰化(AcH4)水平下降，pCREB和BDNF表达降低，提示表观遗传调控异常可能通过pCREB/BDNF通路抑制AHN。

3.3. PCI-34051逆转七氟烷诱导的认知功能障碍

HDAC8特异性抑制剂PCI-34051预处理可改善七氟烷暴露老年小鼠的水迷宫表现，增加目标象限探索时间和自发交替率，证实HDAC8在认知损伤中的关键作用。

3.4. PCI-34051恢复pCREB/BDNF信号和神经发生

PCI-34051处理上调了七氟烷暴露老年小鼠的BDNF水平和CREB磷酸化，并增加BrdU⁺、DCX⁺细胞数量，表明通过抑制HDAC8可挽救神经发生缺陷。

3.5-3.6. BDNF挽救HDAC8过表达导致的神经发生障碍

海马注射BDNF可逆转HDAC8过表达引起的认知损害和神经发生抑制，恢复pCREB/BDNF信号，但不影响AcH4水平，证实BDNF是HDAC8下游效应分子。

该研究创新性揭示七氟烷通过HDAC8-AcH4-pCREB/BDNF轴抑制AHN导致老年认知障碍的级联机制。临床意义在于：首次明确HDAC8是麻醉神经毒性的关键介质，PCI-34051作为已进入临床试验的HDAC8抑制剂，具有转化应用潜力；证实BDNF给药可绕过表观遗传调控直接挽救神经发生，为联合治疗提供依据。研究为老年患者麻醉方案选择和术后认知障碍防治提供了重要理论依据和干预策略。