综述：细胞外囊泡在癌症精准医学中的研究进展

这篇综述系统阐述了细胞外囊泡(EVs)作为天然纳米载体在靶向肿瘤微环境(TME)中的突破性应用，重点探讨了EVs工程化改造（如Fc-EVs、ASPIRE等）如何通过多靶点策略（CD47/CSF1R/PD-L1等）克服肿瘤异质性和耐药性，为癌症精准治疗提供新范式。

　　

引言

近年来，靶向药物递送策略因能显著提高治疗成功率而备受关注。作为天然纳米载体，细胞外囊泡(EVs)凭借其低免疫原性、高生物相容性和固有靶向能力崭露头角。与合成纳米颗粒相比，EVs表面携带母源细胞的生物分子，赋予其天然趋向性，并能跨越血脑屏障等生理屏障。更重要的是，EVs可通过工程化改造表达特定蛋白或装载药物，实现"多臂肿瘤靶向"——同时作用于癌细胞及其支持性微环境。

肿瘤基质靶点

肿瘤基质占实体瘤质量的90%，富含免疫细胞、成纤维细胞和胶原网络。研究表明，靶向基质成分可有效调节肿瘤微环境。例如：

• 整合素靶向：抗体Vitaxin（靶向α_vβ₃）和Volociximab（靶向α₅β₁）已在临床试验中显示潜力

• MMP抑制：靶向MMP9的单抗Andecaliximab在胃食管交界腺癌中取得积极结果

• ECM重塑：肿瘤源性EVs携带MMP2/9/14等酶类促进转移，而工程化EVs可设计为"诱饵"清除这些促转移因子

肿瘤微环境中的免疫细胞靶向

巨噬细胞重编程

肿瘤相关巨噬细胞(TAM)具有双重作用：M1型抗肿瘤，M2型促肿瘤。EVs可通过以下策略调控TAM：

• 阻断"别吃我"信号：CD47-SIRPα通路抑制剂（如Hu5F9-G4）正在临床试验中测试

• 代谢重编程：装载STAT6反义寡核苷酸的EVs可将M2转化为M1表型

• 双特异性抗体：同时靶向CD47和HER2/PD-L1可减少红细胞副作用

NK细胞激活

自然杀伤细胞(NK)通过ADCC效应杀伤肿瘤。EVs工程化策略包括：

• 免疫检查点阻断：Monalizumab通过抑制NKG2A-HLA-E相互作用激活NK细胞

• NK细胞衔接器：三特异性抗体ANKET（靶向NKp46/CD16a/CD123）已进入FDA快速通道

树突细胞调控

成熟树突细胞(DC) EVs比未成熟DC EVs强50-100倍T细胞激活能力。创新设计包括：

• ASPIRE EVs：同时展示MHC-I-抗原复合物、抗PD1和B7共刺激分子

• IL2-ep13nsEV：携带IL2和STING激动剂，与PD-L1抑制剂联用显著抑制肿瘤生长

细胞外基质与血管靶向

肿瘤异常血管生成是治疗重要靶点：

• 双靶向策略：CrossMab同时阻断VEGF和Angiopoietin-2，克服单靶点耐药

• EVs智能递送：展示TGF-β II型受体的RGD-EVs可显著抑制胶质瘤进展

临床转化挑战

尽管前景广阔，EVs治疗仍面临四大瓶颈：

1. 规模化生产：3D培养和生物反应器可将产量提升100倍

2. 异质性控制：大小EVs（<200nm或>200nm）具有不同蛋白组学特征

3. 体内递送障碍：CD47修饰或PEG化可延长EVs半衰期

4. 个性化匹配：AI算法有望优化多靶点组合选择

未来展望

EVs的模块化设计（如Fc-EVs平台）允许灵活装载多种抗体，实现"一箭多雕"的治疗效果。随着对EVs生物发生机制和肿瘤微环境互作的深入理解，这种仿生纳米载体有望成为攻克癌症耐药难题的利器。下一步研究需聚焦标准化生产流程和智能化靶向设计，推动EVs从实验室走向临床。