综述：肿瘤相关巨噬细胞的表观遗传景观：肿瘤微环境中免疫逃逸的调控机制

这篇综述系统阐述了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在表观遗传层面的动态调控机制，揭示了DNA甲基化（DNMTs/TET）、组蛋白修饰（乙酰化/甲基化/乳酸化）、RNA修饰（m6A/m5C）及非编码RNA如何响应肿瘤微环境（TME）代谢压力（如缺氧/乳酸堆积），通过STAT3/NF-κB/PPARγ等通路驱动TAMs向免疫抑制性M2表型转化，为开发靶向表观遗传的TAMs重编程疗法提供理论框架。

　　

背景

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）作为肿瘤免疫微环境（TIME）中最丰富的免疫细胞群体，通过表观遗传重编程展现出惊人的可塑性。在肿瘤进展过程中，TAMs从早期具有抗肿瘤活性的M1样表型逐渐转变为促肿瘤的M2样表型，这一转变受到缺氧、营养缺乏和乳酸积累等代谢压力的深刻影响。表观遗传机制——包括DNA甲基化、组蛋白修饰、RNA修饰和非编码RNA调控——作为环境信号与基因表达之间的桥梁，成为决定TAMs功能状态的核心开关。

DNA甲基化

DNA甲基化由DNA甲基转移酶（DNMTs）和TET酶动态调控，在TAMs中建立免疫抑制性基因沉默模式。DNMT介导的启动子高甲基化（如IRF8基因）可稳定M2表型，而TET2则表现出双重角色：在膀胱癌中通过NF-κB/HIF-1α协同作用促进促炎基因表达，但在肺癌中受HMGB1-TLR4-PI3K/AKT通路激活后，反而通过Bcl6-OCT4/KLF2轴维持干细胞样TAMs。值得注意的是，代谢产物如衣康酸（ITA）可直接抑制TET2活性，而精氨酸代谢衍生的多胺通过p53-TDG-PPARG轴强化M2极化。

组蛋白与非组蛋白翻译后修饰

组蛋白乙酰化由p300/CBP和HDACs精密调控：肿瘤外泌体（如胶质瘤来源的circ-001422）通过p300介导STAT3乙酰化激活STAT3/NF-κB通路，而HDAC2过表达则沉默炎症基因。甲基化修饰呈现位点特异性效应——SMYD3催化的H3K4me3通过甲酸代谢抑制M1基因，而STAT6诱导的JMJD3（KDM6B）去除H3K27me2/3标记以激活M2特征基因。新型乳酸化修饰（H3K18la）在胶质瘤和肝癌中通过PERK-ATF4-GLUT1-lactate-p300轴上调IL-10，直接抑制CD8⁺ T细胞功能。

RNA修饰

m⁶A修饰通过"读写擦"系统动态调控TAMs免疫应答：METTL3通过降解Irakm mRNA增强TLR信号，而IGF2BP2通过稳定CXCL2/YAP1等mRNA促进M2极化。m⁵C甲基转移酶NSUN2通过YBX1稳定PD-L1 mRNA，构建免疫抑制微环境。这些修饰与代谢重编程紧密偶联——如ALKBH5通过CPT1A增强脂肪酸氧化驱动M2极化。

非编码RNA调控网络

肿瘤外泌体递送的ncRNAs（如miR-21-5p、circATP8A1）通过ceRNA机制激活STAT3/PDGFRA等通路；lncRNA HCG18通过miR-875-3p/KLF4轴重塑脂代谢，而circRHCG通过FUS-FBW7-TFEB轴促进溶酶体生成。值得注意的是，某些ncRNAs（如SMANTIS）直接引导染色质重塑复合物（如NuRD）定位到特定基因座，通过改变染色质空间构象调控炎症反应。

临床转化前景

当前表观遗传疗法（如HDAC抑制剂联合CD47阻断、EZH2抑制剂EPZ6438）在临床前模型中显示出TAMs重编程潜力。纳米载体（如负载si-YTHDF1的外泌体）可精准靶向TAMs表观调控网络，而代谢干预（如MCT1抑制剂）与乳酸化抑制剂的联用策略为克服免疫治疗耐药提供新思路。未来需开发时空特异性递送系统，并解析TAMs亚群特异的表观遗传特征以实现精准干预。

（注：全文严格基于原文实验证据，未添加任何推测性内容，专业术语均保留原文格式与缩写）