烟草烟雾与二苯并[a,l]芘二醇环氧化物共暴露对小鼠口腔分子靶点及免疫细胞的协同致癌效应研究

本研究首次通过小鼠模型揭示烟草烟雾（TS）与二苯并[a,l]芘二醇环氧化物（DB[a,l]PDE）共暴露的协同致癌机制：TS显著增强口腔上皮增生、单细胞坏死及NF-κB/Ki67表达，同时降低CD3+T细胞频率并促进髓系细胞增殖，为头颈鳞癌（HNSCC）的免疫微环境调控提供新见解。

　　

Highlight

化学物质

DB[a,l]P的(±)-反式-二醇环氧化物（11,12-二醇-13,14-环氧化物）以苯并蒽酮为起始原料通过多步合成法制备，经HPLC验证纯度>99%（方法详见文献[21]）。

DNA损伤

烟草烟雾可能通过影响I/II相代谢酶及DNA修复酶活性改变二醇环氧化物的DNA损伤水平。实验发现，TS暴露组小鼠口腔DB[a,l]PDE-DNA加合物水平较压缩空气组升高约18%（未达显著性），提示TS可能轻微增强遗传毒性。

讨论

本团队长期采用雌性小鼠研究口腔癌机制，证实DB[a,l]P及其代谢物诱导的分子特征（如p53突变、FgF3去甲基化）与人类口腔癌高度相似。本次发现TS通过上调NF-κB（促炎通路核心因子）和增殖标志物Ki67，同时抑制抑癌蛋白p53，营造促癌微环境。更值得注意的是，TS特异性耗竭舌部CD3⁺T细胞（含CD4/CD8亚群），并扩增髓系细胞——这种"冷肿瘤"免疫特征与临床HNSCC免疫逃逸机制不谋而合。

结论

TS作为辅助致癌物，通过加剧DB[a,l]PDE诱导的DNA损伤、促炎信号和免疫失衡推动口腔鳞癌（OSCC）发展。该模型为研究其他烟草共致癌物/促癌因子对HNSCC关键靶点的调控奠定基础。