有机催化的[3+2]环加成反应在N-芳基苯并三唑的区域选择性合成中的应用：理论研究

《Computational and Theoretical Chemistry》：Organocatalyzed [3?+?2] cycloaddition reaction for regioselective synthesis of N-arylbenzotriazoles: theoretical study

苯叠氮与环烯酮的[3+2]环加成反应机理研究，使用M06-2×/6–31+G(d)水平计算，发现吡咯烷催化活性最高，溶剂DMSO和水降低自由能势垒5.3 kcal/mol，验证实验结果。研究揭示了1,3-氢迁移与溶剂酸碱性的关联，并分析全球及局部亲核性/亲电性指数及非共价相互作用。

　　

Mohammad Abd Al-Hakim Badawi|Nabil Al-Bani|Raghad Ksaeby|Ali A. Khairbek|Abdullah Yahya Abdullah Alzahrani|Renjith Thomas

叙利亚阿拉伯共和国拉塔基亚大学理学院化学系

摘要

在本研究中，利用三种不同的胺类催化剂（吡咯烷、N-乙基乙胺和L-脯氨酸），在M06-2×/6–31?+?G(d)理论水平上，探讨了苯基叠氮化物与环烯酮的有机催化[3?+?2]环加成反应的机理，以及苯基叠氮化物取代基和溶剂对反应的影响。此外，还考虑了反应介质（如水 和吡咯烷）对3,2-氢转移（与互变异构过程相关）的影响。计算结果表明，吡咯烷的活性高于其他催化剂；DMSO和水溶剂使环加成步骤的自由能障碍降低了5.3?kcal/mol，这与实验观察结果一致。吡咯烷不仅作为有效的催化剂促进32CA反应，还在DMSO溶剂存在下显著降低了3,2-氢转移的自由能障碍（约11.4?kcal/mol）。全局和局部亲核及亲电指数的分析证实了所研究的32CA反应的能量优势路径及区域选择性，以及最活跃的催化剂。

引言

近年来，功能性三唑因其在化学、医学和材料科学中的广泛应用而具有重要的实际和理论价值[[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]]。因此，出现了多种合成这些杂环化合物的策略，包括金属催化（点击化学）[[17], [18], [19], [20], [21], [22]]和无金属有机催化[3?+?2]环加成（32CA）反应[[23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]]。基于其结构和生物学重要性，已经开发出新的无金属方法来制备含有各种官能团的三唑[[30], [31], [32], [33]]。例如，Tomas等人在2016年报道了一种从烯胺酮直接与叠氮化物反应制备α-酮三唑的新无金属选择性方法[[34]]；Ramachary等人在2013年报道了使用多种胺类催化剂从高官能化未改性环烯酮与芳基叠氮化物反应制备N-芳基苯并三唑的方法（图1）[[35]]。虽然也可以通过其他方法制备N-芳基苯并三唑，但这些方法需要不易获得的起始材料或昂贵的金属催化剂[[36], [37], [38], [39], [40], [41]]。图1详细展示了与先前研究的类似有机催化32CA反应机制类似的反应机理。

如图1所示的催化循环中，催化剂首先从环烯酮中去除羰基形成中间态A，然后通过与叠氮化物的32CA反应生成中间态B1或B2（分别通过过渡态TS1和TS2）。在最后一步中，通过TS1-H和TS2-H发生β-氢消除（1,3-氢转移），形成相应的产物并再生催化剂。最新的密度泛函理论（DFT）研究表明，1,3-氢转移与互变异构过程相关[[42], [43], [44]]，这一过程可由反应介质中的酸或碱催化，从而使环加成步骤成为决定反应速率的步骤（RDS）[[13,44]]。此外，理论研究指出，在涉及三原子化合物（TACs）的32CA反应中，它们的电子结构与其反应性之间存在关联[[45], [46], [47]]，并根据TAC的电子结构将32CA反应分为伪自由基、自由基、卡宾和两性离子反应类型[[46]]。最近的一项MEDT研究表明，叠氮化物在32CA反应中活性较低，仅与强亲核试剂有效反应[[47]]。

继续我们对有机催化32CA反应机理的理论研究[[11], [12], [13]]，我们将探讨该机理在N-芳基苯并三唑合成中的应用[[35]]（图1）。此外，我们还将研究溶剂和反应物取代基对反应机理的影响，并阐明催化剂1（吡咯烷）或水在1,3-H转移（与互变异构过程相关）中的作用。最后，我们将分析反应物的Parr函数[[49], [50], [51]]和非共价相互作用指数（NCI）[[52], [53], [54]]。

计算细节

使用M06-2×功能基组6–31?+?G(d)和Gaussian 03程序包优化了催化循环组分的结构。所有结构的单点能量均在相同的功能基组6–311?+?G(d,p)下计算，采用了连续极化方法（PCM）[[57]]和所有研究的溶剂。NCIplot[[54]]、VMD[[58]]和Multiwfn[[59]]程序用于可视化分子中的非共价相互作用。

叠氮化物与环烯酮32CA反应催化循环中的ΔG能量分析

在本节中，我们将展示使用催化剂1进行芳基叠氮化物与环烯酮有机催化32CA反应的吉布斯自由能分析结果（R¹?=?CH₃）。图1显示了气相中两种路径1和2的催化循环组分在M06-2×/6–31?+?G(d)理论水平下的优化结构。从图中可以看出，TS1中的C3–N1距离长于TS2中的C1–N1距离，这意味着TS1的形成早于TS2，因此我们可以

结论

首次利用M06-2×/6–31?+?G(d)理论水平研究了叠氮化物与环烯酮的有机催化32CA反应机理。根据我们的计算结果，得出以下结论：

1.

叠氮化物-环烯酮的32CA反应通过路径1和2进行，生成两种产物（P1和P2），其中路径1是主导路径。

2.

与气相相比，所有研究的溶剂都降低了催化循环过程中的吉布斯自由能。

3.
计算

CRediT作者贡献声明

Mohammad Abd Al-Hakim Badawi：撰写——初稿、方法论、研究、概念化。Nabil Al-Bani：撰写——初稿、可视化、方法论、研究。Raghad Ksaeby：撰写——初稿、可视化、验证、形式分析、概念化。Ali A. Khairbek：撰写——初稿、可视化、验证、形式分析。Abdullah Yahya Abdullah Alzahrani：撰写——初稿、可视化、项目管理、资金筹集。

利益冲突声明

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