综述：调控补体激活的策略：优化单克隆抗体功能的方法

这篇综述系统探讨了单克隆抗体（mAb）设计中补体激活的精准调控策略，涵盖增强（如IgG1/IgG3亚型选择、Fc区突变、糖基化工程）和抑制（如IgG4亚型、LALA突变、抗体片段）补体功能的对称性方案，为抗肿瘤、抗感染及自身免疫病等领域的下一代mAb设计提供了关键见解。

　　

引言

单克隆抗体（mAb）通过Fab区识别抗原，Fc区介导效应功能，其中补体激活的调控至关重要。经典补体途径的启动（C1q结合）可产生C3a/C5a炎症因子、C3b调理素及膜攻击复合物（MAC），即补体依赖性细胞毒性（CDC）。该过程受抗体结构、靶抗原特性及疾病微环境影响。在抗肿瘤或抗感染治疗中增强CDC具有潜力，但需避免自身免疫病或移植中的过度炎症反应。

增强补体激活的策略

亚型选择

IgG1和IgG3因强C1q结合能力成为抗肿瘤（如Avelumab）和抗感染mAb的首选，而IgM虽理论优势显著，但临床转化尚待突破。

Fc区突变

组合突变如EFT±AE（S267E/H268F/S324T/G236A/I332E）可使抗CD20抗体的CDC提升23倍。HexaBody?平台通过E430G突变促进IgG六聚化，显著增强CDC（如HexaBody?-CD38）。

糖基化工程

Fc区Asn297糖链的半乳糖基化可协同增强C1q结合与六聚化，而岩藻糖缺失（afucosylation）与EFTAE突变联用可同时强化CDC和ADCC。

双特异性抗体

一类靶向抗原与C1q（如抗CD20/C1q bsAb），另一类中和补体抑制蛋白（如CD55/CD59），均能突破肿瘤微环境的补体抵抗。

抑制补体激活的策略

亚型选择

IgG4（如抗PD-1抗体）和IgG2（如Tremelimumab）因低C1q亲和力，适用于需保留免疫细胞功能的场景。

Fc区突变

LALA-PG（L234A/L235A/P329A/G237A）或K322A单突变可完全消除CDC，如神经脊髓炎药物Aquaporumab。

糖基化改造

Asn297糖链缺失或唾液酸化可抑制补体激活，Certolizumab pegol等Fab片段则通过去除Fc规避补体效应。

双特异性抗体

靶向补体调节蛋白（如Factor H）的bsAb能局部抑制补体，避免全身性副作用。

未来展望

随着对补体内在功能（complosome）及与cGAS-STING通路互作的认知深入，mAb设计将更精准调控免疫微环境。人工智能辅助的抗体工程与类器官等新型模型，有望加速下一代疗法的开发。