BPA通过GABBR1介导的MAPK信号通路与巨噬细胞极化促进口腔鳞癌进展：基于网络毒理学的机制研究

本研究针对环境污染物双酚A（BPA）促进口腔鳞癌（OSCC）恶化的分子机制不明问题，通过整合网络毒理学与实验验证，首次揭示BPA通过激活GABBR1/MEK/ERK信号通路增强肿瘤干细胞特性，并经由外泌体诱导M2型巨噬细胞极化形成免疫抑制微环境，为BPA相关OSCC的靶向治疗提供新策略。

　　

塑料制品中的双酚A（BPA）作为环境污染物，已广泛渗透至生态系统和人体。尽管其与激素依赖性癌症的关联已被广泛研究，但BPA在口腔鳞状细胞癌（OSCC）等非激素依赖性恶性肿瘤中的作用机制仍不明确。OSCC作为头颈部鳞癌的主要亚型，发病率全球排名第16位，传统危险因素包括吸烟、HPV感染等，但近年研究发现树脂基牙科修复材料释放的BPA可能通过非经典受体途径促进口腔癌变。这一现象背后的分子机制和潜在干预靶点亟待探索。

针对这一科学问题，山东大学齐鲁医学院口腔医院种植科暨山东省口腔组织再生重点实验室的研究团队开展了一项整合网络毒理学与实验验证的研究。研究人员通过多组学分析锁定γ-氨基丁酸B型受体亚基1（GABBR1）为BPA作用的关键靶点，系统揭示了BPA-GABBR1-MEK/ERK信号轴在OSCC进展中的调控作用，并创新性发现肿瘤源性外泌体介导的免疫微环境重塑机制。相关成果发表于环境健康领域权威期刊《Ecotoxicology and Environmental Safety》。

研究采用五大关键技术：1）基于ChEMBL、STITCH等数据库的网络毒理学预测结合孟德尔随机化（MR）分析筛选BPA-OSCC关联靶点；2）TCGA、GTEx和HPA数据库的泛癌分析解析GABBR1表达谱与临床意义；3）AutoDock Vina和Gromacs进行的分子对接与100 ns分子动力学模拟验证BPA-GABBR1结合稳定性；4）体外实验体系（CCK-8、EdU、Transwell等）评估BPA对HSC4细胞恶性表型的影响；5）超速离心分离外泌体与THP-1巨噬细胞共培养模型探究免疫调节机制。

研究结果部分：

3.1节通过分子对接显示BPA以-6.246 kcal/mol结合能靶向GABBR1的ALA193和ILE244位点，MR分析筛选出29个OSCC相关蛋白，其中GABBR1在OSCC中显著高表达。

3.2节单细胞转录组显示GABBR1在OSCC成纤维细胞中富集，空间转录组证实其表达区域与免疫细胞浸润相关。突变分析发现GABBR1突变使HNSC患者中位生存期从94个月降至37个月。

3.4节机器学习鉴定AHSA2为GABBR1共表达核心基因，分子动力学模拟显示两者通过10个氢键形成稳定复合物。自由能景观分析证实BPA-GABBR1复合物具有单一能量最低点。

3.6节实验验证10 nM BPA使HSC4细胞增殖率提升25%，MEK/ERK磷酸化水平增加1.4倍，干细胞标志物SOX2表达上调1.8倍，而GABBR1敲除可逆转这些效应。

3.7节首次发现BPA处理组外泌体（70-120 nm）使巨噬细胞M2标志物CD206表达升高，分泌IL-10和TGF-β增加，而GABBR1敲除外泌体则显著抑制M2极化。

讨论部分强调，该研究首次阐明BPA通过"GABBR1-MAPK-外泌体"三轴机制促进OSCC进展：在细胞层面激活MEK/ERK通路增强肿瘤干细胞特性，在微环境层面通过外泌体重编程巨噬细胞表型。尽管存在临床样本验证不足的局限，但研究提出的GABBR1靶向策略为开发基于工程化外泌体的OSCC治疗提供了新思路，同时警示牙科材料中BPA的潜在致癌风险需引起重视。研究创新性地将环境毒理学与肿瘤免疫调控相结合，为理解化学污染物致癌的分子机制提供了范式参考。