仿生分枝杆菌脂质涂层多孔颗粒增强抗结核药物疗效的研究

为解决结核病治疗中药物递送效率低和细胞内感染难以根除的问题，研究人员开展了一项关于分枝杆菌脂质(BCG)涂层介孔二氧化硅颗粒(MSPs)增强抗结核药物(CLZ)疗效的研究。通过LC-MS分析脂质组成，采用囊泡融合技术构建BL-DPPC-CLZ-MSPs载药系统，证实该涂层可显著提高对胞内外分枝杆菌的杀灭效果，同时保持良好生物相容性。这项发表在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》的研究为结核病靶向治疗提供了新策略。

　　

结核病至今仍是全球十大死因之一，每天夺走3425人的生命。尽管联合用药是标准治疗方案，但药物在感染部位的差异药代动力学特性、难以穿透的肉芽肿结构以及日益严重的耐药性问题，使得结核病治疗面临巨大挑战。尤其当结核分枝杆菌藏匿于巨噬细胞内时，常规药物更难发挥效力。

瑞典马尔默大学（Malm? University）生物医学科学系的研究团队独辟蹊径，从用于结核病疫苗的牛型分枝杆菌（Mycobacterium bovis BCG）中提取特殊脂质成分，构建了一种仿生药物递送系统。这项发表在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》的研究，通过将分枝杆菌脂质与肺表面活性物质主要成分DPPC结合，成功增强了抗结核药物氯法齐明(CLZ)在介孔二氧化硅颗粒(MSPs)中的递送效率，显著提升了对抗胞内外分枝杆菌的疗效。

研究人员主要采用四大关键技术：1）通过石油醚萃取和LC-MS分析BCG脂质组成；2）采用囊泡融合法构建BL-DPPC-MSPs载药系统；3）通过ATR-FTIR和DSC表征涂层特性；4）建立体外感染模型评估对THP-1巨噬细胞和人原代巨噬细胞的胞内杀菌效果。

3.1 分枝杆菌脂质特征分析

LC-MS检测发现BCG脂质提取物中含有21种心磷脂(CL)、23种磷脂酰胆碱(PC)、12种磷脂酰乙醇胺(PE)和68种甘油三酯(TG)。其中心磷脂占比显著，这种在细菌线粒体膜中富集的脂质，被认为能通过调节巨噬细胞免疫反应增强抗菌效果。

3.2 脂质涂层构建与表征

将含0.5%细菌脂质(BL)的DPPC通过囊泡融合法包被于CLZ-MSPs表面，ATR-FTIR证实成功构建BL-DPPC-CLZ-MSPs系统。定量分析显示DPPC沉积量为3.51%，药物负载保持在3.38%，且DSC证实BL的加入未显著改变DPPC的相变温度(48.86°C)。

3.3 巨噬细胞泡沫化研究

Oil Red O染色显示，含BL的涂层仅引起dTHP-1细胞轻微形态改变，未出现明显泡沫细胞，而阳性对照ox-LDL处理组则呈现典型脂滴积累。这提示BL-DPPC涂层在增强药物递送的同时，避免了过度的免疫激活。

3.4 抗菌效果突破性发现

最引人注目的结果是BL-DPPC-CLZ-MSPs在0.16-0.31 μg/mL低浓度下，对胞内分枝杆菌的杀灭效果显著优于未涂层和单纯DPPC涂层系统(p<0.0001)。在血清稳定性试验中，该系统能保持78%的抑菌活性达3小时，显示其适用于全身性结核治疗。

3.5 免疫调节特性

MTT实验显示BL提取物(0.5 mg/mL)可提高M1/M2型巨噬细胞线粒体活性，同时细胞形态学观察发现M2型巨噬细胞出现脂质蓄积特征。ELISA检测证实该系统释放的TNF-α和CCL2水平与利福平相当，表明其具有适度的免疫调节作用。

这项研究开创性地将分枝杆菌自身脂质特性与药物递送系统相结合，解决了结核病治疗中药物溶解性差、胞内递送效率低两大瓶颈问题。通过精确调控脂质组成，研究人员不仅提高了CLZ的生物利用度，还巧妙利用了分枝杆菌脂质的固有免疫调节特性。特别值得注意的是，该系统在极低药物浓度下展现的优异胞内杀菌效果，为减少联合用药剂量、降低毒副作用提供了可能。未来研究可进一步探索不同结核菌株脂质组的差异，优化涂层配方，推动该技术向临床转化。这项来自瑞典的创新研究，为抗击耐药结核病提供了全新的武器。