斑马鱼STING蛋白K221和K276位点ISGylation修饰激活先天免疫的分子机制

【编辑推荐】本研究首次揭示ISG15介导的ISGylation修饰通过斑马鱼STING蛋白K221/K276位点调控其寡聚化及先天免疫应答，证实该修饰通过抑制K48泛素化降解、促进K63泛素化和TBK1-IRF3磷酸化级联，增强I型干扰素(IFN I)抗病毒效应，为鱼类STING信号通路的翻译后修饰调控提供新靶点。

　　

【Highlight】

ISG15敲除抑制STING介导的先天免疫应答

为探究ISG15对STING通路的影响，研究者沉默斑马鱼鳍条(ZFIN)细胞中ISG15表达。结果显示：ISG15缺失显著降低STING通路关键蛋白IFN I、磷酸化IRF3(p-IRF3)和磷酸化TBK1(p-TBK1)水平（图1A），并下调先天免疫基因ISG15、IFN I、MXA/B/C、PKR和IFIT15的mRNA表达（图1B）。

STING激动剂B-DNA和SR-717能特异性激活该通路。实验证实，ISG15缺失削弱了这些激动剂诱导的STING寡聚化及下游信号传导，暗示ISGylation是STING功能激活的必要条件。

【讨论】

I型干扰素(IFN I)介导的先天免疫是抵御病原体入侵的第一道防线。本研究发现，斑马鱼STING蛋白K221和K276位点的ISGylation修饰通过三重机制调控免疫应答：

1. 抑制K48连接的多聚泛素化降解，维持STING稳定性

2. 促进K63连接的泛素化和TBK1-IRF3磷酸化级联

3. 保障STING在高尔基体-内质网系统的准确定位与寡聚化

该研究填补了鱼类STING翻译后修饰调控的空白，为水产动物抗病毒免疫机制提供新见解。

【作者贡献声明】

张红英、刘雪峰完成实验与数据分析并起草论文；尹子佳、赵凯文等参与实验；徐晓雯、胡成宇指导课题设计。

【利益冲突声明】

作者声明无利益冲突。

【致谢】

本研究获江西省自然科学基金(20242BAB20316/20319)和重庆市自然科学基金(2024NSCQ-MSX1523)资助。