SHP-1调控半滑舌鳎T细胞介导的早期适应性免疫应答：抗分枝杆菌感染的关键免疫检查点

本研究揭示了Src同源区2结构域磷酸酶-1（SHP-1）在半滑舌鳎抗海分枝杆菌（Mycobacterium marinum）感染中的核心调控机制。通过基因操纵实验证实，SHP-1过表达可降低33.36%死亡率，减轻组织病理损伤，并通过抑制T细胞受体（TCR）信号通路和重编程Th1/Th17/IL-10细胞因子网络维持免疫稳态。该研究首次在硬骨鱼中证实SHP-1对T细胞分化的调控作用，为水产抗病育种提供了新靶点。

　　

Highlight

半滑舌鳎SHP-1包含三个典型结构域：两个SH2结构域（N-SH2和C-SH2）及PTP催化结构域，与硬骨鱼类和哺乳动物直系同源物高度保守。多重序列比对显示这些结构域具有高度保守性，可能与其识别并结合免疫抑制受体磷酸化酪氨酸基序的功能相关。PTP催化结构域负责使下游信号分子去磷酸化。

Discussion

在脊椎动物免疫系统中，SHP-1作为关键的负向调节因子，通过双重SH2结构域识别磷酸化酪氨酸基序，进而通过PTP结构域使信号分子去磷酸化。本研究发现SHP-1过表达显著抑制TCR信号通路关键分子（如Lck、ZAP70和PLCγ1）的磷酸化水平，这与哺乳动物研究结果一致。值得注意的是，SHP-1介导的免疫调节重编程表现为Th1/Th17标志物（il-2、IFN-γ、T-bet、il-17）显著下调，同时抗炎因子il-10上调，这种细胞因子谱转变可能是其维持免疫稳态的核心机制。

在感染早期（3-7天），SHP-1过表达组表现出CD4⁺ T细胞活化标志物CD25表达降低，而抑制组则出现过度活化。这种调控模式与小鼠模型中SHP-1通过抑制p38-MAPK通路限制Th1分化的报道相符。特别值得注意的是，SHP-1对Th17分化的抑制作用在硬骨鱼中首次被证实，表现为RORγt表达受抑和il-17a分泌减少，这为理解脊椎动物Th17调控的进化保守性提供了新视角。

Conclusion

本研究系统阐明了SHP-1在半滑舌鳎抗海分枝杆菌感染中的免疫调节作用：1）通过抑制TCR信号通路关键分子磷酸化限制T细胞过度活化；2）重编程Th1/Th17/IL-10细胞因子网络维持免疫稳态；3）减轻由Th1/Th17失衡导致的组织病理损伤。这些发现不仅填补了硬骨鱼适应性免疫调控的理论空白，更为水产养殖中抗病育种策略开发提供了分子靶点。