MBD2缺失通过抑制M2型巨噬细胞极化减轻四氯化碳诱导的肝纤维化

本研究揭示了甲基化CpG结合蛋白2（MBD2）在肝纤维化中的关键作用：通过特异性敲除巨噬细胞中的MBD2基因，显著抑制M2型巨噬细胞（Arg-1+/YM1+/FIZZ1+）极化，降低α-SMA和I型胶原表达，从而改善CCl4诱导的小鼠肝纤维化。该发现为靶向表观遗传调控治疗肝纤维化提供了新思路。

　　

Highlight

MBD2缺陷通过抑制M2型巨噬细胞极化减轻CCl₄诱导的肝纤维化

Abstract

目的：甲基化CpG结合域蛋白2（MBD2）作为DNA甲基化的关键读取器，与肾、肺纤维化相关，但其在肝纤维化中的作用机制尚不明确。

材料与方法：采用CCl₄诱导C57BL/6小鼠肝纤维化模型，检测不同时间点MBD2和α-SMA表达。通过巨噬细胞特异性MBD2敲除（KO）小鼠模型，评估血清ALT/AST水平、肝组织病理（H&E/Masson染色）及纤维化标志物（Hyp/α-SMA/col-1）。体外实验采用IL-4诱导的腹膜巨噬细胞（PMs）和骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）分析M2标志物（Arg-1/YM1/FIZZ1）表达。

结果：肝纤维化进程中MBD2表达显著升高。MBD2缺失组表现出：①血清ALT/AST降低；②肝组织损伤减轻；③Hyp含量和α-SMA/col-1表达下降；④肝脏M2标志物（Arg-1/YM1/FIZZ1）减少，但iNOS无显著变化。

结论：巨噬细胞特异性MBD2缺失通过抑制M2极化改善CCl₄诱导的肝纤维化。

Introduction

肝纤维化是慢性肝损伤后的异常修复反应，以肝星状细胞（HSCs）活化为核心特征。M2型巨噬细胞（高表达Arg-1/CD206）通过分泌抗炎因子促进HSCs活化和胶原沉积。MBD2作为DNA甲基化阅读器，在肺/肾纤维化中调控巨噬细胞极化，但其在肝纤维化中的作用属首次报道。本研究发现：①CCl₄模型肝组织中MBD2表达随时间递增；②巨噬细胞MBD2缺失显著缓解纤维化；③机制涉及M2极化抑制，为肝纤维化治疗提供新靶点。

Discussion

CCl₄模型成功模拟人类肝纤维化的炎症-再生-纤维化三联征。本研究首次证实巨噬细胞MBD2通过表观遗传调控促进M2极化（Arg-1⁺/YM1⁺表型），进而驱动胶原沉积。该发现与肺/肾纤维化中MBD2作用机制形成呼应，提示跨器官纤维化治疗的潜在共性靶点。未来研究可探索MBD2抑制剂与现有抗纤维化药物的协同效应。