基于灵芝多糖的多功能碲纳米棒的制备与表征，以实现联合癌症治疗

《International Journal of Biological Macromolecules》：Preparation and characterization of Ganoderma lucidum polysaccharide-based multifunctional tellurium nanorods to realize combination cancer therapy

铁是哺乳动物细胞必需的微量元素，参与DNA合成、氧运输及氧化还原反应。其平衡由铁转运蛋白（如转铁蛋白、SLC11A2、SLC39A14、ABCB7等）调控，失调会导致细胞内铁蓄积、活性氧（ROS）增加及基因组不稳定，从而促进癌症的增殖、转移和耐药。铁转运蛋白异常还通过调控JAK/STAT、TGF-β、Wnt及HIF信号通路影响肿瘤进展。此外，铁介导的 ferroptosis（铁依赖性细胞死亡）为新型治疗靶点，靶向抑制剂、microRNA疗法及天然产物已展现潜力。

　　铁是生命活动中不可或缺的一种微量元素，它在DNA合成、氧气运输以及氧化还原反应中发挥着重要作用。在哺乳动物体内，铁的稳态受到严格的调控，涉及多种蛋白质转运机制，如转铁蛋白、溶质载体和ATP结合盒蛋白等。这些蛋白质主要作为跨膜转运蛋白，负责铁的摄入、输出和细胞内运输。铁转运蛋白的失调会导致细胞内铁含量增加，进而促进活性氧（ROS）的生成和基因组不稳定性，从而推动癌症的关键特征，如持续增殖、凋亡逃逸、转移和对治疗的抵抗。此外，铁转运蛋白如SLC11A2、SLC39A14和ABCB7在调控多种致癌通路，包括JAK/STAT、TGF-β、Wnt和HIF信号通路中具有重要作用。这种功能失调会重新编程细胞代谢和信号传导，促进癌症的发展和治疗失败。

铁的异常积累不仅影响细胞内的氧化还原平衡，还可能通过调控关键信号通路来促进肿瘤的侵袭性和转移能力。铁在细胞内的动态变化与癌症的发生密切相关，其在细胞增殖、代谢和生长中的作用不容忽视。铁的两种主要氧化形式——亚铁（Fe2?）和三价铁（Fe3?）——在细胞代谢中扮演着不同角色。亚铁形式通常作为酶促反应的辅助因子，而三价铁则可能通过Fenton反应等途径促进活性氧的生成，这些反应在细胞内可能导致DNA、脂质和蛋白质的氧化损伤，从而影响基因组稳定性并促进肿瘤发生。

铁的异常积累与癌症的发生发展之间存在复杂的相互作用。研究表明，多种癌症类型，包括脑瘤、乳腺癌、血液肿瘤、结直肠癌、食道癌、肝癌、肺癌、胰腺癌和前列腺癌等，均表现出铁代谢的紊乱。这种紊乱可能发生在肿瘤的各个阶段，如初始形成、发展和转移过程中。例如，铁在细胞内能够通过其氧化还原状态的变化，促进自由基的形成，从而加速肿瘤的启动。此外，铁对于肿瘤细胞的增殖至关重要，因为这些细胞需要更多的铁来支持DNA的合成和修复。铁还通过调控基质金属蛋白酶（MMPs）参与血管生成和转移过程，MMPs在细胞外基质（ECM）的降解中起关键作用，从而影响肿瘤微环境（TME）的重塑。

铁在肿瘤细胞的遗传和表观遗传改变中也起到重要作用。通过调控基因转录，铁能够影响细胞的基因组稳定性，这些调控过程可能直接或间接与铁的稳态相关。铁反应元件（IRE）和铁调节蛋白（IRP）系统在这一过程中起关键作用，同时铁硫簇（ISC）的生物合成障碍也可能加剧这一效应。此外，铁在调控p53、缺氧诱导因子（HIF）和Wnt信号通路中发挥着重要作用，这些通路对于肿瘤细胞的存活、转移和侵袭性至关重要。铁还作为调控铁死亡（ferroptosis）的重要介质，铁死亡是一种非凋亡性的细胞死亡方式，其特征是铁依赖的脂质基活性氧的积累。铁死亡的发生与细胞内铁的异常积累密切相关，其中铁蛋白吞噬（ferritinophagy）作为一种特殊的自噬形式，通过降解铁蛋白释放自由铁，从而加剧氧化应激并促进活性氧的生成。

铁蛋白吞噬是铁死亡的重要机制之一，其通过分解铁蛋白释放铁，进而促进自由基的形成。这种自由基的积累可能导致脂质过氧化、蛋白质氧化和DNA损伤，最终引发铁死亡和细胞凋亡。铁在细胞内的这些作用表明，铁的稳态不仅影响细胞的基本代谢过程，还可能成为癌症治疗的一个重要靶点。通过调控铁转运蛋白，如使用小分子抑制剂、微RNA疗法和天然产物，可以有效干预铁的代谢过程，从而抑制肿瘤的发展。在临床前模型中，这些方法已被证明具有一定的潜力，特别是在抑制肿瘤细胞增殖和增强对治疗的敏感性方面。

铁的稳态与端粒动态之间也存在密切联系。端粒长度通常表现出异质性，并主要由端粒酶维持。大多数人类癌症表现出端粒缩短和端粒酶活性升高，这些现象对于细胞的永生和肿瘤进展至关重要。端粒酶的再激活或上调，包括其催化亚基人类端粒酶逆转录酶（hTERT），在癌症中被频繁观察到，并被认为是一种早期检测和预后评估的有希望的生物标志物。有趣的是，一些新兴研究显示，细胞内的铁水平可以影响端粒酶的活性。例如，Brown等人发现，在大鼠肝脏铁过载的条件下，谷胱甘肽合成通路被上调，以对抗铁诱导的氧化应激，这可能同时导致端粒酶活性的增加。更近期的研究表明，铁水平的升高可以通过直接再激活hTERT来增强端粒酶活性，并促进结直肠癌（CRC）的发展。这一过程由pirin介导，pirin是一种铁结合的氧化还原传感器，它通过Fe3?依赖的方式重新激活静止的hTERT，这是细胞永生和癌变过程中的关键限速步骤。从机制上看，Fe3?结合的pirin会抑制肿瘤抑制因子F-box和WD重复结构域包含蛋白7（FBXW7），从而导致转录因子SP1的转录后上调。SP1水平的增加会降低染色质的紧密性，并增强其在hTERT启动子区域的结合，从而通过长距离染色质相互作用上调hTERT的转录。

人体内存在多种铁转运蛋白，包括转铁蛋白、自然抗性相关巨噬细胞蛋白1（NRAMP1）、二价金属转运蛋白1（DMT1）、中性粒细胞胶原酶相关脂质运载蛋白受体（NGALR）、线粒体铁转运蛋白（MRFN1和MRFN2）、ZIP8和ZIP14、铁蛋白1（FPN1）以及ATP结合盒蛋白B7和B8等。这些转运蛋白主要作为膜结合蛋白，负责铁的摄入、输出和利用。图2展示了细胞内铁运输的分子机制，其中铁通过转铁蛋白受体介导的内吞作用或非转铁蛋白途径（如DMT1、ZIP8/14和NGALR）进入细胞，最终汇聚到可溶性铁池（LIP）中。LIP支持铁蛋白的合成和线粒体铁硫簇的组装，而过量的铁则通过铁蛋白1被输出。在铁过载的条件下，血浆中的铁浓度可能超过转铁蛋白的运输能力，导致非转铁蛋白结合铁（NTBI）的形成，这些铁随后通过DMT1、ZIP8和ZIP14等转运蛋白被细胞吸收。

癌症表型通常与铁稳态的失调有关，这种现象被称为“铁依赖”表型。这种失调源于细胞内铁调节蛋白的异常表达，这些蛋白在铁代谢中起关键作用。铁调节蛋白的失调被认为与癌症的发病机制密切相关，导致细胞内铁水平的增加，从而增强癌细胞的增殖、侵袭和转移能力。当前的综述旨在探讨不同癌症类型与铁转运蛋白之间的联系，阐明转运蛋白表达的改变及其对癌症进展、患者生存和死亡的后续影响。

为了深入研究铁转运蛋白在癌症中的作用，本研究采用了系统的文献检索方法，使用PubMed数据库收集与铁转运蛋白在癌症发展、进展、预后和治疗中的作用相关的研究。搜索关键词包括“铁转运蛋白和癌症”、“SLC11A1和癌症”、“SLC40A1和铁死亡”等，以及具体的转运蛋白名称与“功能”、“癌症”、“激动剂”、“拮抗剂”和“药物”等术语的组合。通过这一方法，我们筛选了大量相关研究，为后续分析提供了坚实的理论基础。

铁转运蛋白在癌症中的作用多种多样，它们不仅影响肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭性，还可能通过调控细胞内的氧化应激和信号通路，影响肿瘤微环境的重塑。此外，铁转运蛋白的异常表达还可能导致肿瘤细胞对治疗的抵抗，这在临床治疗中是一个重要的挑战。因此，深入理解铁转运蛋白在癌症中的具体作用，对于开发新的治疗策略和改善患者的预后具有重要意义。

在研究铁转运蛋白对癌症的影响时，我们发现，铁的异常积累与多种癌症的发生发展密切相关。例如，某些癌症类型可能表现出铁转运蛋白的上调，这可能与肿瘤细胞对铁的需求增加有关。此外，铁的异常积累还可能通过影响端粒酶活性，促进细胞的永生和肿瘤的进展。这些发现提示，铁转运蛋白不仅在肿瘤细胞的增殖中起作用，还可能在调控肿瘤细胞的生存和转移中发挥关键作用。

未来的研究方向包括进一步探索铁转运蛋白在不同癌症类型中的具体作用，以及开发针对这些转运蛋白的新型治疗策略。例如，通过调控铁转运蛋白的表达，可以有效干预肿瘤细胞的铁代谢，从而抑制其增殖和转移能力。此外，铁转运蛋白的异常表达还可能成为癌症的生物标志物，为癌症的早期诊断和预后评估提供新的思路。因此，铁转运蛋白的研究不仅有助于理解癌症的发生发展机制，还可能为癌症的治疗提供新的靶点。

综上所述，铁在细胞代谢和癌症发生发展中的作用复杂而深远。它不仅影响DNA合成、氧气运输和氧化还原反应，还可能通过调控关键信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。铁的异常积累与铁死亡的发生密切相关，而铁死亡可能成为癌症治疗的新途径。此外，铁的稳态与端粒动态之间也存在密切联系，这可能为癌症的早期诊断和预后评估提供新的视角。因此，铁转运蛋白的研究对于理解癌症的生物学机制和开发新的治疗策略具有重要意义。