中东与北非地区肌动蛋白相关先天性免疫缺陷的临床与分子特征：区域性高发疾病的多中心注册研究

这篇综述系统分析了中东与北非（MENA）地区503例肌动蛋白相关先天性免疫缺陷（IEI）患者的临床与分子特征，揭示了CDC42和RAC2两条GTPase通路缺陷的差异性表现。研究首次证实HSCT（造血干细胞移植）可显著改善WAS、DOCK8等CDC42通路缺陷患者的生存率（p=0.0002），而RAC2通路缺陷患者则表现为EBV/HPV易感性、自身免疫和淋巴增殖等迟发症状。该注册研究为这类罕见病的精准诊疗提供了区域性流行病学依据。

　　

背景

肌动蛋白重构缺陷导致的"肌动蛋白病"在中东和北非（MENA）地区呈现区域性高发，这与当地近亲婚配导致的常染色体隐性遗传模式密切相关。研究通过MENA-IEI注册系统，首次对15种肌动蛋白相关先天性免疫缺陷（IEI）进行跨国家分析，揭示CDC42和RAC2两条关键GTPase通路的临床差异。

材料与方法

采用多中心回顾性研究设计，纳入来自17个国家的503例患者（29.5%女性）。通过全外显子测序（WES）和桑格测序，将患者按突变基因功能分为CDC42相关（64.8%）和RAC2相关（10.1%）亚组。统计方法采用Kaplan-Meier生存分析和Mann-Whitney检验。

结果

临床特征：

• 初发症状以过敏表现为主（37.7%），但终身表现以呼吸道感染（72.2%）最常见

• CDC42组更早发病（中位年龄4.5月），表现为湿疹（72.7%）、CMV感染（29.8%）和败血症

• RAC2组迟发（中位年龄29月），特征为EBV/HPV感染（29.4%/17.2%）、哮喘和淋巴增殖

分子特征：

• 高频突变基因为DOCK8（53.8%）、WAS（24.6%）和CARMIL2（4.3%）

• CDC42组以DOCK8大片段缺失（29.9%）和WAS错义突变（25.3%）为主

• RAC2组CARMIL2错义突变（47.5%）显著

治疗转归：

• HSCT使WAS患者5年生存率提升至80.5%（p=0.045）

• DOCK8缺陷移植组死亡率降低20.5%（p<0.0001）

• 总体死亡率23%，CDC42组显著高于RAC2组（19.6% vs 5.8%, p=0.01）

讨论

研究发现CDC42通路缺陷导致更严重的免疫发育异常，表现为CD4⁺T细胞减少（66.3%）和高IgE（3,414.3 IU/mL）；而RAC2通路缺陷患者虽免疫谱正常，但出现特异性免疫失调。值得注意的是，WAS和DOCK8的基因突变严重程度（无义/移码vs错义）与临床严重度显著相关（p=0.01）。

结论

该研究建立了肌动蛋白病的GTPase通路分类体系，证实HSCT对CDC42通路缺陷的生存获益，并提出RAC2通路缺陷的独特生物标志物（EBV/HPV易感性）。这些发现为MENA地区这类罕见病的早期干预提供了循证依据。