综述：线粒体功能在糖尿病发病机制中的作用

这篇综述系统阐述了线粒体功能紊乱与糖尿病（DM）发病的分子机制，重点探讨了线粒体能量代谢（ATP合成、OXPHOS）、氧化应激（ROS）、胰岛素抵抗（IR）及β细胞功能障碍的关联，并提出了靶向线粒体（如AMPK/PGC-1α通路、PINK1/Parkin介导的线粒体自噬）的治疗策略。

　　

1 引言

糖尿病（DM）作为全球流行病，其核心病理机制与线粒体功能密切相关。线粒体不仅是能量工厂（ATP通过OXPHOS生成），更是调控细胞命运的多功能枢纽——通过Ca²⁺稳态、ROS生成和代谢合成参与胰岛素分泌与信号传导。在T2DM中，线粒体DNA（mtDNA）突变（如A3243G）会损害β细胞功能，而脂毒性代谢物（如神经酰胺）通过抑制Akt/PKB通路加剧胰岛素抵抗。

2 线粒体能量代谢机制

2.1 呼吸链功能

电子传递链（ETC）复合体I-IV的电子泄漏是ROS主要来源，反向电子传递（RET）在病理状态下进一步放大氧化损伤。2.2 ATP合成与代谢 糖尿病心肌中，ATP不足增加缺血再灌注损伤风险，而线粒体移植（MT）可改善能量危机。2.3 糖代谢交互 丙酮酸经TCA循环生成NADH/FADH₂驱动ATP合成，但高糖环境下线粒体呼吸效率下降迫使细胞转向无氧糖酵解。

3 氧化应激与线粒体

3.1 ROS的双刃剑效应 超氧化物（O₂^-）通过激活JNK/IKKβ通路磷酸化IRS-1丝氨酸位点，阻断胰岛素信号。3.2 线粒体-内质网对话 MAMs（线粒体-内质网接触位点）通过IP3R通道调控Ca²⁺流动，影响自噬小体形成。3.3 炎症级联反应 受损线粒体释放mtDNA激活NLRP3炎症小体，导致IL-1β等细胞因子风暴。

4 遗传易感性

mtDNA突变（如tRNA^Leu(UUR)）导致MIDD（母系遗传糖尿病伴耳聋），而核基因变异（如IRS1 p.His713Tyr）与早发T2DM相关。

5 线粒体动力学与胰岛素抵抗

线粒体分裂蛋白Drp1过度活化引发碎片化，而融合蛋白Mfn2缺陷会降低氧化能力。动物模型中，运动训练通过上调PGC-1α恢复分裂/融合平衡。

6 炎症交互

TNF-α诱导线粒体碎片化，而mtDNA通过cGAS-STING通路触发I型干扰素反应。

7 新兴疗法

7.1 靶向抗氧化 MitoQ（TPP偶联化合物）特异性中和线粒体ROS。7.2 药物开发 二甲双胍激活AMPK，烟酰胺核苷酸（NR）提升NAD⁺/SIRT1活性。7.3 生活方式干预 HIIT训练使肌肉线粒体生物发生增加2-3倍。

8 结论

线粒体作为代谢-炎症-凋亡的交叉节点，其多靶点调控（如Urolithin A增强线粒体自噬）为糖尿病治疗提供了新范式。未来需结合基因检测（如mtDNA筛查）和个性化干预（如时序营养），从能量根源重塑代谢稳态。