先天免疫通路激活调控间充质基质细胞（MSC）与滑膜及软骨互作的机制研究及其在骨关节炎治疗中的意义

这篇研究通过激活间充质基质细胞（MSC）的Toll样受体（TLR3）和STING通路，揭示了其分泌因子对滑膜细胞、软骨细胞和巨噬细胞的差异化调控作用。结果表明，TLR3激活的MSC显著降低IL-1β、IL-6等促炎因子分泌，而STING激活则上调G-CSF和IL-4等修复性因子，为骨关节炎（OA）的细胞治疗提供了新型免疫调控策略。

　　

引言

骨关节炎（OA）作为跨物种高发的退行性关节疾病，其治疗面临巨大挑战。间充质基质细胞（MSC）虽具治疗潜力，但疗效存在异质性。本研究通过TLR3激动剂（poly I:C）和STING激动剂（2′3′-cGAMP）激活MSC，探究其对关节靶细胞的调控机制，为优化OA细胞疗法提供理论依据。

方法

实验采用马源骨髓MSC（3例健康供体），经TLR3或STING通路激活后收集条件培养基（CM），分别处理IL-1β/TNF-α刺激的滑膜细胞、软骨细胞和巨噬细胞。通过多重免疫检测分析25种细胞因子，并利用Illumina平台进行转录组测序。

结果

MSC转录重塑：TLR3激活上调76个基因（如干扰素相关基因IFIT3、MX1），STING激活额外调控23个基因（如IRF7），两者均显著诱导IP-10分泌。

靶细胞响应：

• 滑膜细胞：TLR3-MSC-CM降低IL-1β（p=0.02）、IL-6（p=0.02）；STING-MSC-CM抑制IL-8（p=0.05），上调细胞骨架相关基因CYFIP2。

• 软骨细胞：STING激活显著下调IL-18（p=0.002），上调Galectin-3等抗炎基因，激活JAK-STAT通路。

• 巨噬细胞：STING-MSC-CM促进M2极化，增加G-CSF（p=0.01）和IL-4（p=0.01），降低IL-5（p=0.01）。

机制解析

预测分泌组分析显示，TLR3-MSC分泌ISG15、CXCL10等12种蛋白，而STING-MSC额外释放ITGBL1、Notum等23种蛋白。这些分子通过干扰素通路（TLR3主导）或代谢重编程（STING主导）调控关节微环境。

讨论

研究首次阐明STING激活MSC通过胆固醇代谢通路调控巨噬细胞极化，而TLR3激活更依赖干扰素应答。局限性包括体外模型简化了OA复杂性，且样本量较小。未来需在大型动物模型中验证功能获益，并探索无细胞疗法（如外泌体）的应用潜力。

结论

先天免疫激活的MSC通过多靶点、多通路调控关节细胞，TLR3与STING通路既共享干扰素响应，又具独特作用模式，为OA的精准免疫治疗开辟新方向。