综述：缺氧诱导因子（HIF）与长链非编码RNA（lncRNA）在消化系统肿瘤中的交互作用：从分子机制到临床转化

这篇综述系统阐述了缺氧微环境中HIF与lncRNAs的双向调控网络及其在结直肠癌、肝癌、胃癌和胰腺癌中的分子机制，揭示了二者通过代谢重编程（如糖酵解）、免疫逃逸（PD-L1调控）和化疗耐药等途径驱动肿瘤进展，为开发新型生物标志物和靶向治疗策略提供了理论依据。

　　

缺氧与肿瘤的致命共舞

缺氧是肿瘤微环境的标志性特征，而缺氧诱导因子（HIF）作为核心调控者，与长链非编码RNA（lncRNA）形成了复杂的交互网络。在消化系统肿瘤中，这对"分子搭档"通过多重机制推动癌症进展——从激活糖酵解通路到诱导免疫抑制，从促进转移再到导致治疗抵抗。

HIF-lncRNA的分子探戈

HIF-1α在缺氧条件下逃逸VHL介导的降解，与lncRNAs形成双向调控：一方面HIF直接结合lncRNA启动子（如H19、DARS-AS1）诱导转录；另一方面lncRNAs通过RNA甲基化（如RP11-390F4.3）、蛋白稳定性调控（如HISLA抑制PHD2）等方式增强HIF活性。这种相互作用构成了正反馈循环，例如NEAT1既能被HIF-1α转录激活，又能稳定HIF-1α mRNA。

肝癌中的缺氧阴谋

在肝细胞癌中，MRVI1-AS1通过结合RNA结合蛋白CELF2稳定SKA1 mRNA促进转移；KDM4A-AS1则通过"分子海绵"作用吸附miR-411-5p，解除其对KPNA2/AKT通路的抑制。最具戏剧性的是HMMR-AS1——它不仅能被HIF-1α诱导，还能通过外泌体传递指令，诱导巨噬细胞向促瘤的M2型极化。

结直肠癌的代谢叛乱

STEAP3-AS1在缺氧环境下与相邻编码基因STEAP3"狼狈为奸"，激活Wnt/β-catenin通路推动核内β-catenin转运；而LINC00525则通过miR-338-3p/UBE2Q1轴稳定β-catenin，双重保障糖酵解通路的持续激活。与之相反，CPS1-IT1作为"抑癌卫士"能破坏Hsp90与HIF-1α的结合，抑制EMT进程。

胃癌的耐药密码

BC005927通过300kb外的"远程操控"上调EPHB4促进转移；NUTM2A-AS1则构建了miR-376a/TET1/HIF-1A/PD-L1的级联调控网络，同时驱动免疫逃逸和恶性进展。更狡猾的是CBSLR，它通过m⁶A修饰促进CBS mRNA降解，进而抑制铁死亡这种特殊的细胞死亡方式。

胰腺癌的生存策略

LINC00460在缺氧时被HIF-1α激活后，既能"绑架"miR-4689上调UBE2V1，又能"劫持"USP10改变p53定位。而BANCR则直接稳定HIF-1α蛋白，激活VEGF-C/VEGFR-3通路促进淋巴管生成——这解释了为何胰腺癌如此容易发生淋巴结转移。

临床转化的曙光

这些发现正在催生新型诊疗策略：液体活检监测GAPLINC等外泌体lncRNA；靶向LncHIFCAR破坏HIF-1α/p300互作；抑制USP2-AS1可逆转肝癌对乐伐替尼的耐药性。而NORAD/miR-495-3p/HIF-1α轴则提供了克服结直肠癌5-FU耐药的新靶点。

未完的挑战

尽管前景广阔，lncRNA研究仍面临递送系统缺乏、功能冗余等瓶颈。最新发现的微肽AC115619-22aa和SMIM30提示：隐藏在lncRNA中的"微型蛋白"可能是下一个研究热点。随着对缺氧"暗物质"的深入探索，消化系统肿瘤的精准治疗版图正在重构。