"CANVAS综合征中咳嗽超敏反应的神秘机制：气道神经缺失下的反常咳嗽现象解析"

本研究针对CANVAS（小脑性共济失调伴神经病变和前庭反射消失综合征）患者咳嗽超敏反应的神经机制难题，通过支气管/皮肤活检、微神经造影等技术，首次发现患者气道感觉神经纤维严重缺失却伴随咳嗽反射敏感性增强的矛盾现象。这一发现为理解神经退行性疾病中的"神经病性咳嗽"提供了新视角，对开发靶向神经调节疗法具有重要意义。

　　

咳嗽是我们最常见的防御反射之一，但在某些神经退行性疾病中，这种保护机制却会失控。CANVAS（小脑性共济失调伴神经病变和前庭反射消失综合征）患者中，高达64%的人遭受着顽固性慢性咳嗽的困扰，这种咳嗽往往在神经系统症状出现前数十年就已开始，且对常规治疗毫无反应。更令人费解的是，这些患者的咳嗽反射敏感性异常增高，而同时他们的感觉神经纤维却在不断退化——这就像一台警报系统在电线被切断后反而变得更加敏感，这一矛盾现象长期困扰着临床医生和研究人员。

来自英国伦敦国王学院医院和国王学院的研究团队在《Lung》发表了一项突破性研究。他们通过对一对CANVAS父子患者（62岁和37岁）的深入调查，首次揭示了这种"神经病性咳嗽"的解剖学基础。研究采用了咳嗽视觉模拟评分(VAS)、莱斯特咳嗽问卷(LCQ)等临床评估工具，结合支气管活检、皮肤活检、神经传导研究和微神经造影等技术手段。特别值得注意的是，研究团队获得了29岁健康捐赠者的肺组织作为对照，通过免疫荧光染色定量分析气道神经纤维密度。

研究结果部分：

1. 临床特征

   父子患者分别有37年和9年的慢性咳嗽史，咳嗽严重程度评分(VAS)分别为58和54 mm（满分100 mm），24小时客观咳嗽频率分别为6和16次/小时，显著高于健康人群的2次/小时。最引人注目的是他们的咳嗽反射敏感性：诱发5次咳嗽所需的辣椒素浓度(C5)分别为14.9和3.3 μmol L^-1，远低于健康男性的正常值(≥37.8 μmol L^-1)。

2. 神经病理学发现

   

   支气管活检显示，父亲的气道上皮中PGP9.5阳性的全神经元标记和神经丝重链(NF)阳性的Aδ感觉神经纤维完全缺失(0 μm)，儿子的神经纤维长度也显著减少(0-125 μm)，而健康对照为944 μm。皮肤活检显示两人表皮内神经纤维密度(IENFD)均为0.0纤维/mm，远低于正常值(12.4±4.6纤维/mm)。微神经造影记录显示，儿子的足背浅神经中仅能记录到2个温度感受器纤维，痛觉感受器完全缺失；父亲也仅记录到1个功能异常的机械敏感性C-伤害感受器。

3. 矛盾现象解析

   尽管存在严重的外周神经缺失，两位患者却表现出咳嗽反射超敏反应。研究人员提出几种可能的机制：去神经超敏反应（类似于糖尿病神经病变中的疼痛）、残存神经元的异常放电（类似神经病性疼痛），或中枢敏化过程。特别值得注意的是，儿子比父亲表现出更严重的咳嗽超敏(C5 3.3 vs 14.9 μmol L^-1)，但气道神经保留更多，这提示早期疾病阶段可能存在神经再生或芽生现象。

这项研究首次证实了CANVAS患者存在气道感觉神经支配的严重缺失，挑战了"咳嗽超敏必然伴随神经增生"的传统认知。发现为理解神经退行性疾病中的感觉异常提供了新视角，支持将CANVAS相关咳嗽归类为"神经病性咳嗽"亚型。临床意义上，这一发现提示针对神经可塑性改变的药物（如加巴喷丁类药物）可能比传统镇咳药更有效。未来研究需要探索RFC1基因突变如何导致特异性神经元损伤，以及为何咳嗽反射通路在广泛神经退化背景下反而变得过度活跃。这些问题的解答不仅有助于改善CANVAS患者的治疗，也可能为其他类型的慢性咳嗽提供新的治疗思路。