综述：ncRNA在HER2阳性肿瘤中对曲妥珠单抗耐药的机制

这篇综述系统阐述了非编码RNA（ncRNA）在HER2阳性肿瘤中介导曲妥珠单抗（Trastuzumab）耐药的关键机制，首次整合了ncRNA通过表观遗传修饰（epigenetic modification）、胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）靶点、外泌体递送和ceRNA网络调控等途径的作用，为HER2阳性肿瘤的基础研究、药物开发和生物标志物鉴定提供了新视角。

Abstract

人表皮生长因子受体2（HER2）是肿瘤学中的重要生物标志物，在乳腺癌和胃癌等多种肿瘤中高表达，与肿瘤恶性进展密切相关。曲妥珠单抗作为HER2阳性肿瘤的靶向药物，在一线和二线治疗中发挥关键作用，但其耐药性成为限制疗效和患者预后的主要因素。

ncRNA的调控网络

非编码RNA（ncRNA）虽不编码蛋白质，却在曲妥珠单抗耐药中扮演核心角色。研究发现，ncRNA可通过以下途径介导耐药：

1. 表观遗传修饰交互作用：如miR-21通过甲基化修饰抑制PTEN表达，激活PI3K/AKT通路；

2. IGF1R靶点干预：lncRNA MALAT1通过上调IGF1R信号通路，绕过HER2阻断效应；

3. 外泌体递送系统：肿瘤细胞分泌的外泌体携带ncRNA（如circRNA_0000199）传递耐药信号；

4. ceRNA网络调控：circRNA_0044556作为“分子海绵”吸附miR-145，解除对下游促癌基因的抑制。

临床转化潜力

ncRNA的独特调控模式使其成为潜在的耐药生物标志物。例如，血清中miR-210的高表达与曲妥珠单抗疗效负相关，而外泌体lncRNA H19可作为胃癌患者预后的预测指标。此外，靶向ncRNA（如沉默MALAT1或递送miR-200c模拟物）的联合治疗策略已在动物模型中展现出逆转耐药的前景。

挑战与展望

尽管机制研究取得进展，但ncRNA的异质性、组织特异性及技术壁垒仍是临床应用的障碍。未来需结合单细胞测序和类器官模型，进一步解析ncRNA在时空维度上的动态调控，为个体化治疗提供精准靶点。