Akkermansia muciniphila来源的N-乙酰亚精胺通过调控肠道α1,2-岩藻糖基化维持肠道稳态的分子机制

本文揭示益生菌Akkermansia muciniphila（A. muciniphila）通过其代谢产物N-乙酰亚精胺（N-acetylspermidine）上调肠道α1,2-岩藻糖基化（α1,2-fucosylation）的分子机制。研究发现该代谢物通过抑制PIM1上调HDAC2表达，进而降低TP73基因座的染色质可及性，最终促进C1GALT1C1介导的α1,2-岩藻糖基化。这种修饰增强紧密连接蛋白ZO-1/ZO-2的膜定位并抑制补体C3分泌，从而缓解结肠炎（colitis）。研究为开发基于岩藻糖基化调控的IBD（inflammatory bowel disease）生物疗法提供了新靶点。

　　

Akkermansia muciniphila通过α1,2-岩藻糖基化调控肠道屏障的机制

1 引言

炎症性肠病（IBD）的发病与肠道α1,2-岩藻糖基化缺陷密切相关。既往研究表明，特定益生菌可通过白介素-22（IL-22）依赖的FUT2途径增强岩藻糖基化，但A. muciniphila的调控机制尚不明确。该研究首次发现A. muciniphila菌株CCFM1079能独立于IL-22/FUT2轴，通过其特有代谢物N-乙酰亚精胺激活HDAC2-C1GALT1C1通路，重塑肠道糖基化模式。

2.1 A. muciniphila通过增强α1,2-岩藻糖基化缓解结肠炎

在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，A. muciniphila CCFM1079显著提升结肠α1,2-岩藻糖基化水平（UEA lectin检测），而不影响α1,6-岩藻糖基化（AAL lectin检测）。通过RNA-seq分析发现，该菌株特异性上调Galnt4、C1galt1c1等岩藻糖基化相关基因。当使用2-脱氧-D-半乳糖抑制α1,2-岩藻糖基化时，A. muciniphila对ZO-1/Occludin等紧密连接蛋白的保护作用被逆转，证实岩藻糖基化是其抗炎的关键介质。

2.3 A. muciniphila衍生的N-乙酰亚精胺是核心效应分子

代谢组学分析显示，高效菌株CCFM1079和BAA835能显著提升结肠N-乙酰亚精胺水平。比较基因组学揭示这两株菌特有完整的N-乙酰亚精胺合成通路基因。在人类UC患者队列中，N-乙酰亚精胺浓度与疾病严重度呈负相关，提示其临床转化潜力。

2.5 HDAC2-C1GALT1C1轴的表观遗传调控机制

N-乙酰亚精胺通过分子对接（结合能-7.84 kcal mol^-1）抑制激酶PIM1，解除其对HDAC2的转录抑制。ATAC-seq证实HDAC2上调会降低TP73基因座的染色质开放性，解除TP73对转录因子SP3的竞争性抑制，从而激活C1GALT1C1增强子。在HDAC2敲除细胞中，TP73表达回升而C1GALT1C1表达受抑。

2.7 岩藻糖基化修饰的生物学效应

质谱鉴定出11种与IBD相关的α1,2-岩藻糖基化蛋白，包括：

1）补体C3：岩藻糖基化抑制其分泌，降低促炎因子C3a水平

2）紧密连接蛋白ZO-1/ZO-2：岩藻糖基化促进其从胞质向膜转运，增强肠屏障完整性

免疫共沉淀实验显示，N-乙酰亚精胺处理使膜结合型ZO-1的岩藻糖基化水平提升3.2倍，而胞质型降低67%。

3 讨论

该研究首次阐明：

1）A. muciniphila通过非经典PIM1-HDAC2-TP73通路调控岩藻糖基化

2）岩藻糖基化差异影响分泌型（C3）和膜结合型（ZO-1/2）蛋白的亚细胞定位

3）菌株CCFM1079的特异性保护作用与其特有的细胞色素c生物合成基因（促进定植）和N-乙酰转移酶基因相关

这些发现为开发靶向肠道糖基化的活菌制剂和代谢物疗法提供了理论依据，尤其对FUT2非分泌型（约占人群20%）IBD患者具有重要临床意义。