综述：蛋白质空间结构与人工智能相遇：精准医疗中药效协同-拮抗的革命

这篇综述系统探讨了蛋白质三维结构（3D）与人工智能（AI）技术结合在药物协同-拮抗效应预测中的最新进展，重点解析了转录因子、信号通路和膜转运蛋白介导的分子机制，并综述了基于结构的虚拟筛选（SBVS）和从头药物设计（SBDD）等多靶点策略在癌症、感染性疾病和代谢疾病治疗中的应用前景。

　　

摘要

靶向药物设计与开发作为现代药学研究的核心领域，其关键基础在于蛋白质位点成药性评估。本文系统综述了整合蛋白质三维空间结构与人工智能（AI）技术的药物协同-拮抗预测方法，揭示了转录因子、信号通路调控和膜转运蛋白介导的协同-拮抗分子机制，并深入探讨了蛋白质-药物相互作用的分子结构基础，包括药物结合位点的精准识别方法、分子对接技术优化策略以及多靶点药物的作用机制与结构特征。

1 引言

药物组合是研究生物系统和揭示不同细胞过程关系的重要工具，在药物协同与拮抗效应研究中发挥关键作用。协同作用指两种或以上药物联用时的治疗效果超过单药效应的简单叠加，而拮抗作用则导致疗效降低。多药联合治疗策略已成为临床实践中的成熟方法，尤其在癌症治疗中，化疗药物组合是典型代表。蛋白质空间结构在阐明药物作用机制中至关重要，特别是靶点选择和药物相互作用预测。

2 药物协同-拮抗的生物学机制研究

2.1 转录因子介导的协同-拮抗

转录因子通过直接相互结合或形成多蛋白复合物精确调控基因表达网络。例如，EHF与共激活因子AJUBA在胃食管腺癌细胞中形成功能复合物，协同激活KRAS信号通路，通过动态调控染色质开放性显著增强促癌基因表达。

2.2 信号通路介导的协同-拮抗

不同信号通路通过激活、抑制或反馈调节机制相互影响。例如，帕唑帕尼与二甲双胍联用可通过抑制p-Akt/NF-κB/IL-6/STAT3和HIF1α/VEGF通路，协同抑制肺癌细胞增殖。

2.3 膜转运蛋白介导的协同-拮抗

P-糖蛋白（P-gp）作为ATP依赖性跨膜转运体，通过主动外排药物分子影响其体内分布。当一种药物抑制P-gp功能时，可增加其他联用药物的细胞内积累，产生协同效应；而多药竞争性结合P-gp则可能导致疗效降低。

3 蛋白质空间结构在协同-拮抗研究中的应用

3.1 蛋白质-药物相互作用的结构基础

配体结合位点（LBS）分为活性位点和变构位点两类。序列和结构为基础的预测方法（如FINDSITE、Surflex-PSIM）可高精度识别结合位点，而分子对接技术（如AutoDock、Glide）能模拟配体-受体结合模式。

3.2 多靶点药物作用的结构机制

多靶点药物如索拉非尼通过同时抑制c-Raf激酶和VEGFR-2/PDGFR-β等酪氨酸激酶受体，阻断肿瘤细胞增殖和血管生成。而奥司他韦等竞争性抑制剂则通过占据酶活性中心产生拮抗效应。

4 人工智能在协同-拮抗预测中的应用

机器学习（ML）和深度学习（DL）算法可提取药物-靶点相互作用网络特征。随机森林（RF）和卷积神经网络（CNN）在虚拟筛选中表现优异，而图神经网络（GNN）擅长建模复杂药物组合关系。挑战在于"黑箱"模型缺乏生物学解释性，新兴的可视化神经网络（VNN）通过整合基因本体等先验知识提升可解释性。

5 协同-拮抗在疾病治疗中的应用

5.1 癌症治疗

EGFR-TKI联合化疗在非小细胞肺癌治疗中广泛应用，而PD-1抑制剂与靶向药联用对BRAF突变结直肠癌显示协同效应。

5.2 感染性疾病治疗

噬菌体-抗生素协同（PAS）可有效对抗多重耐药病原体，β-内酰胺类与氨基糖苷类联用通过破坏细胞壁促进药物内流。

5.3 代谢疾病治疗

二甲双胍与SGLT2抑制剂联用分别抑制肝糖输出和促进尿糖排泄，实现血糖协同控制。

6 未来展望

多组学数据整合、AI辅助的智能给药系统和高通量实验技术将推动个性化治疗发展。纳米载体可精确控制多药释放时空分布，而微生物组研究将揭示药物代谢新机制。深度学习方法如Transformer架构在预测复杂药物相互作用方面展现出巨大潜力。