动脉僵硬度调节神经丝轻链蛋白与认知功能的关联：IGNITE研究揭示血管-神经退行性变协同机制

这篇研究通过IGNITE队列（N=570）首次证实，动脉僵硬度（cfPWV）可显著放大神经丝轻链蛋白（NfL）与认知衰退的关联，尤其在情景记忆（β=0.289, p=0.048）和工作记忆（β=0.287, p=0.025）领域。采用SIMOA-HD X平台量化血浆NfL水平，发现高cfPWV组中NfL与认知的负相关性更强（情景记忆β=-0.324, p<0.01），提示血管老化可能加剧神经轴索损伤的认知影响，为早期干预提供新靶点。

　　

背景

神经丝轻链蛋白（NfL）作为神经元骨架蛋白，是神经轴突损伤的关键生物标志物，而颈动脉-股动脉脉搏波速度（cfPWV）则是评估动脉僵硬度的金标准。两者分别反映神经退行性变和血管老化过程，既往研究多独立探讨二者与认知的关系。本研究创新性地提出假说：动脉僵硬度可能通过影响脑微循环，放大NfL相关的认知损害。

方法

研究纳入570名认知未受损老年人（65-80岁），采用SphygmoCor XCEL测量cfPWV，SIMOA-HD X平台检测血浆NfL。通过验证性因子分析构建5个认知域复合分数：情景记忆、工作记忆、处理速度、视觉空间和执行功能/注意控制。统计分析采用年龄分层阈值（60-69岁：9.7 m/s；≥70岁：10.6 m/s）划分高低cfPWV组，并控制腰围等混杂因素。

结果

1. 独立效应：NfL与所有认知域负相关（p<0.05），而cfPWV仅与情景记忆（r=-0.13）、工作记忆（r=-0.08）和处理速度（r=-0.08）相关。

2. 协同效应：在cfPWV较高组，NfL每升高1个对数单位，情景记忆下降0.32个标准差（p<0.01），而低cfPWV组无此关联（β=-0.03, p>0.05）。类似模式见于工作记忆（高cfPWV组β=-0.34, p<0.01）。

3. 机制提示：敏感性分析显示，当NfL>3.32 log(pg/mL)时，cfPWV的放大效应显著，提示存在神经损伤阈值。三次样条模型发现cfPWV在9.55 m/s（工作记忆）和10.57 m/s（情景记忆）处出现拐点，与临床切点高度吻合。

讨论

1. 海马脆弱性：情景记忆的显著关联支持海马区对低灌注敏感的理论，其血管密度高且位于动脉分水岭区，更易受动脉僵硬度导致的脑血流振荡影响。

2. 血管-神经单元：cfPWV可能通过破坏血脑屏障、促进Aβ₄₂清除障碍等途径，加速NfL相关的突触损伤。SPRINT研究佐证了降压治疗改善血管弹性可延缓认知衰退。

3. 临床意义：在NfL>75百分位人群中，规律运动可使认知衰退速度减缓36%，提示生活方式干预可能打破血管-神经退行性变的恶性循环。

局限与展望

横断面设计无法确定因果关系，未来需结合动脉自旋标记（ASL）MRI量化脑血流。值得注意的是，腰围测量可能高估cfPWV路径长度，尤其在腹型肥胖人群中。研究者计划在IGNITE干预试验中验证运动对cfPWV-NfL轴的影响。

结论

本研究首次揭示动脉僵硬度是神经退行性变与认知衰退关系的"效应修饰因子"，为阿尔茨海默病（AD）的血管假说提供新证据。联合检测cfPWV和NfL或可优化早期风险分层，指导精准预防策略。