抑郁症多基因风险评分与多发性硬化疾病活动性及残疾进展的关联研究

这篇开创性研究通过跨国队列分析首次揭示：抑郁症多基因风险评分(PGS)与多发性硬化(MS)疾病活动性显著相关。研究纳入3,420例欧洲血统MS患者，发现每增加1个标准差(SD)的抑郁PGS，年复发率增加23%(IRR=1.23)，美国队列中更显示抑郁PGS最高20%人群的协议定义复发风险增加58%(HR=1.58)，且与增强病灶数量及扩展残疾状态量表(EDSS)恶化显著相关。研究创新性地采用抑郁遗传负荷作为工具变量，为MS疾病进展机制提供了新视角。

　　

抑郁症遗传负荷与MS疾病活动的关联机制

Abstract

研究团队通过分析加拿大、美国和瑞典3,420例复发型MS患者的纵向数据，发现抑郁症多基因风险评分(PGS)与MS疾病活动存在显著关联。采用最新精神疾病基因组学联盟(PGC)的抑郁GWAS数据构建PGS，发现每SD增加对应年复发率提升23%，且在美国临床试验队列中，抑郁PGS最高20%人群的协议定义复发风险较其余人群增加58%，证实抑郁遗传背景可能直接影响MS疾病进程。

Introduction

MS作为中枢神经系统慢性炎症性疾病，常与抑郁症共病。既往研究虽发现抑郁与MS疾病活动及残疾进展相关，但难以排除反向因果关系。本研究创新性地采用抑郁PGS作为遗传工具变量，其优势在于：1)基因型在受精时确定且终生不变；2)可捕捉抑郁的累积遗传负荷；3)采用贝叶斯压缩方法(SBayesR)计算，涵盖280万常见遗传变异。团队前期研究显示，抑郁PGS每SD增加使MS患者共病抑郁风险提升30-40%，为本研究奠定基础。

Methods

研究设计采用跨国多中心队列，包括加拿大社区队列、美国CombiRx临床试验及瑞典国家MS登记系统。关键方法学创新包括：

1. 表型标准化：所有队列均采用神经科医师确认的EDSS和复发记录，美国队列额外采用协议定义复发(PDE)和钆增强病灶计数；

2. 基因分析：使用TOPMed和Haplotype Reference Consortium参考面板进行基因型填充，保留欧洲遗传血统个体(PCs±3-6SD)；

3. 统计模型：采用负二项回归分析年复发率，Cox模型分析至复发时间，线性混合效应模型评估EDSS进展，并运用因果中介分析区分直接/间接效应。

Results

疾病活动性分析显示：

• 跨国meta分析发现抑郁PGS最高20%人群年复发风险增加23%(95%CI=1.01-1.50)，异质性低(I²=43%)；

• 美国队列中，抑郁PGS连续变量每SD增加对应协议定义复发风险提升120%(HR=2.20)，1年随访时钆增强病灶数增加171%(HR=2.71)；

• 影像学数据显示抑郁PGS最高组在基线、1年和2年随访时的平均增强病灶数均显著高于对照组。

残疾进展分析揭示：

• 美国队列中抑郁PGS每SD增加使确认EDSS恶化风险提升51%(HR=1.51)，但该效应在加拿大和瑞典队列未达显著；

• 基线分析显示美国队列抑郁PGS最高20%人群的年龄相关MS严重度评分(ARMSS)和MS严重度评分(MSSS)显著更高(p<0.01)。

机制探索方面，中介分析表明：

• 美国队列中抑郁PGS对复发的直接效应占比98%，对EDSS进展的直接效应占85%；

• 加拿大队列因样本量限制未检出显著中介效应，提示抑郁遗传负荷可能通过独立于抑郁症状的生物学通路影响MS进展。

Discussion

本研究首次证实抑郁遗传负荷与MS疾病活动的独立关联，其科学价值体现在：

1. 排除反向因果：遗传工具变量的使用有效规避了"残疾导致抑郁"的干扰；

2. 生物学合理性：抑郁相关基因可能通过调节IL-17和T细胞应答等免疫通路影响MS进程；

3. 临床启示：提示需关注高抑郁遗传风险MS患者的疾病监测，但抗抑郁治疗对改善预后的作用仍需验证。

研究局限性包括欧洲血统样本的推广性限制，以及美国队列特有的DMT使用模式可能影响结果。未来方向应开展：

• 跨血统验证研究

• 抑郁亚型PGS分析

• 孟德尔随机化验证因果关联

该发现为理解MS异质性提供了新视角，强调精神-神经-免疫轴在MS进展中的关键作用。