综述：利用γδ T细胞的免疫治疗潜力对抗血液系统恶性肿瘤

这篇综述系统阐述了γδ T细胞（Vδ1/Vδ2亚群）在血液肿瘤免疫治疗中的独特优势，包括其非MHC限制性抗原识别机制、双重先天/适应性免疫功能，以及通过细胞溶解、抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和抗原呈递等多途径发挥抗肿瘤作用。文章重点分析了γδ T细胞疗法在急性髓系白血病（AML）等血液肿瘤中的29项临床试验进展，并探讨了CAR-γδ T、TCR转导等新型改造策略的临床转化挑战与发展前景。

　　

背景

γδ T细胞作为仅占外周血淋巴细胞5%-10%的特殊T细胞亚群，凭借其γδ T细胞受体（TCR）不依赖主要组织相容性复合体（MHC）的抗原识别特性，成为"现货型"异体细胞疗法的理想候选。人类γδ T细胞主要分为Vδ1和Vδ2两大亚群：Vδ2（常与Vγ9配对）富集于外周血，可通过唑来膦酸（ZOL）扩增；而Vδ1则在表皮组织富集，具有更强的组织适应性和PD-1高表达特征。这类细胞既能通过γδ TCR识别磷酸抗原（PAgs）、CD1d等应激信号，又能通过NKG2D等天然杀伤受体感知肿瘤微环境，展现出独特的"跨界"免疫功能。

抗癌机制

γδ T细胞通过三重机制对抗血液肿瘤：

1）直接杀伤：通过释放穿孔素/颗粒酶B、FasL/TRAIL途径诱导凋亡，以及FcγRIII（CD16）介导的ADCC效应；

2）间接调控：分泌IFN-γ等细胞因子激活树突状细胞（DC），并通过HLA-DR呈递抗原激活αβ T细胞；

3）双向调节：既可促进B细胞抗体类别转换，又能通过4-1BB/4-1BBL轴激活NK细胞。值得注意的是，Vδ1亚群对半乳糖凝集素-3等免疫抑制因子具有更强抵抗性，而Vδ2则表现出更强的抗原呈递能力。

临床转化挑战

当前γδ T细胞疗法面临三大瓶颈：

1）扩增难题：Vδ1需IL-15+抗CD3抗体组合扩增，而Vδ2依赖ZOL但存在供体间效率差异；

2）功能异质性：肿瘤微环境中Vδ1可能分化为分泌IL-17的促瘤亚型（γδT17）；

3）改造技术：虽然CD19-CAR γδ T治疗B细胞肿瘤的客观缓解率（ORR）达71%，但NKG2DL-CAR等新型设计仍需优化持久性。正在进行的IDEAL试验（NCT05686538）采用αβ T细胞去除的异体淋巴细胞输注（iDLI），初步证实了γδ T细胞在移植后维持移植物抗白血病（GvL）效应且不引发GVHD的安全性。

未来方向

下一代γδ T细胞疗法将聚焦：

1）多靶点CAR设计：如同时靶向CD20和IL-15受体；

2）微环境改造：联合BTN3A激动剂抗体ICT01克服免疫抑制；

3）精准亚群调控：通过单细胞测序区分杀伤型（IFN-γ⁺）和调节型（AREG⁺）群体。随着TCB008（NCT05358808）等产品进入II期临床，γδ T细胞有望为AML等缺乏理想靶抗原的血液肿瘤提供突破性解决方案。