林奇综合征相关妇科肿瘤的分子进化轨迹：从子宫内膜增生到卵巢癌的基因组演变

这篇研究通过深度测序技术追踪林奇综合征(LS)患者15年间的连续子宫内膜活检样本，揭示了子宫内膜癌(EC)和卵巢癌(OC)的分子进化轨迹。研究发现非典型增生(AH)与恶性肿瘤在错配修复(MMR)缺陷、二次打击频率和体细胞突变谱方面高度相似，部分致癌变异甚至在组织学正常的子宫内膜中提前数年出现，为LS相关妇科肿瘤的早期预警提供了重要分子标志。

　　

林奇综合征妇科肿瘤的分子进化图谱

Abstract

林奇综合征(LS)作为遗传性妇科肿瘤的重要病因，其肿瘤发生过程中DNA错配修复(MMR)缺陷的作用机制尚未完全阐明。本研究采用包含约1000个癌症相关基因的panel对33例LS携带者的64份样本进行深度测序，揭示了从非典型增生到恶性肿瘤的分子演变规律。

MMR状态与二次打击机制

研究发现98%的癌组织(42例中41例)和91%的非典型增生(22例中20例)存在MMR缺陷。86%的癌组织和73%的增生组织检测到MMR基因的杂合性缺失(LOH)或体细胞变异作为二次打击证据。值得注意的是，这些分子特征在增生阶段就已确立，且与恶性肿瘤无显著差异。

肿瘤突变负荷的时空特征

超突变状态(>10个非同义突变/Mb)在癌组织(86%)和增生组织(68%)中普遍存在。特别引人注目的是，53%的患者中连续增生和癌组织共享癌症相关基因变异，47%的病例甚至在组织学正常的子宫内膜中提前1至数年检测到这些变异。

同步肿瘤的克隆起源

对9例同步癌的分析显示，78%的病例呈现克隆相关性。其中两例子宫内膜癌或两个卵巢癌之间的变异共享率(60%-66%)显著高于子宫内膜癌-卵巢癌组合(0.4%-20%)，提示不同解剖部位肿瘤可能具有独立起源。

关键驱动基因与通路

研究发现：

• 表观遗传调控基因KTM2C(EC中85%，OC中80%)和ARID1A(EC中81%，OC中93%)高频突变

• PI3K通路基因PTEN在增生阶段突变率高达68%

• 微卫星不稳定相关基因如BAX(91%)、AR(79%)呈现典型移码突变特征

临床意义与展望

该研究首次系统描绘了LS相关妇科肿瘤的多阶段分子进化轨迹，证实致癌性分子异常可在临床癌症确诊前多年出现。这些发现为LS携带者的精准监测策略制定提供了重要依据，也为理解散发性妇科肿瘤的发病机制提供了新视角。特别值得注意的是，子宫内膜增生与癌组织的分子相似性提示传统形态学分类可能需要结合分子特征进行优化。

技术突破

研究采用Twist Custom Panel EF Multiplex Complete kit进行靶向测序，覆盖6.4Mb基因组区域。通过DRAGEN分析流程和VarScan2体细胞变异检测，结合IGV可视化验证，确保了数据可靠性。创新性地利用连续15年的纵向样本，为肿瘤进化研究提供了独特时间维度。