TNFRSF11B基因新型复合杂合变异导致青少年Paget病的临床与分子机制研究

捷克研究团队首次报道一例携带TNFRSF11B基因新型复合杂合变异（c.30+5G>A/c.329G>T）的青少年Paget病（JPD）患者，通过临床表型分析、分子遗传检测及生物信息学预测，证实变异导致骨保护素（OPG）功能缺陷，为理解OPG在骨骼-免疫-心血管系统中的多效性作用提供新证据。研究成果发表于《Orphanet Journal of Rare Diseases》。

　　

在骨骼发育异常的罕见病领域，青少年Paget病（Juvenile Paget disease, JPD）因其独特的全身性骨代谢紊乱机制备受关注。这种常染色体隐性遗传病以婴幼儿期骨折频发、骨骼畸形和特征性高磷酸酶血症为典型表现，其背后隐藏着骨保护素（osteoprotegerin, OPG）——这个调控破骨细胞活性的关键分子——的功能缺失。更引人深思的是，OPG作为肿瘤坏死因子受体超家族成员，不仅影响骨骼稳态，还与血管钙化、免疫调节等生理过程密切关联，这使得JPD成为探索多系统交互作用的理想模型。

捷克赫拉德茨克拉洛韦大学医院（University Hospital Hradec Kralove）的研究团队在《Orphanet Journal of Rare Diseases》发表了一项突破性研究。他们首次在捷克共和国确诊一例临床表现温和的JPD患者，通过精细的分子遗传学分析，发现患者携带TNFRSF11B基因上两个此前未被报道的复合杂合变异：来自父本的剪接位点变异c.30+5G>A和母本的错义变异c.329G>T(p.Gly110Val)。这两个变异分别通过干扰RNA剪接和破坏骨保护素三级结构，共同导致OPG功能缺陷。这一发现不仅拓展了JPD的基因变异谱，更通过长达23年的临床随访数据，揭示了双膦酸盐治疗对改善患者生活质量的显著效果。

研究采用的核心技术包括：1）基于Sanger测序的TNFRSF11B/TNFRSF11A基因全外显子分析；2）28种生物信息学工具联合预测变异致病性；3）长期追踪患者的生化指标（ALP、BAP、P1NP等）和影像学特征（X线、骨扫描、DXA）。

临床特征与诊断历程

患者3岁首发骨折，伴随颅骨增宽、胸廓畸形等特征性表现。生化检测显示碱性磷酸酶（ALP）高达正常值15倍，骨转换标志物显著升高。影像学呈现典型的"骨中骨"征象、弥漫性骨硬化及长骨弯曲畸形（

）。骨盆X线可见髋臼前突和股骨近端结构异常（

）。

分子机制解析

遗传分析显示，c.30+5G>A变异通过破坏内含子1的5'剪接位点，可能引起外显子1跳跃；而c.329G>T导致的Gly110Val替换位于CRD III结构域，直接影响OPG与RANKL的结合能力（

）。两种变异均被ACMG标准判定为致病性。

治疗启示与多系统关联

伊班膦酸钠治疗使骨转换标志物下降73%-80%，且意外改善了儿童期存在的免疫缺陷。这提示OPG可能通过RANKL非依赖途径参与B细胞成熟，为理解骨骼-免疫系统交互提供新视角。

这项研究的重要意义在于：1）首次报道TNFRSF11B基因新型复合杂合变异导致的JPD；2）证实即使部分保留OPG功能也可维持相对温和的表型；3）为开发靶向OPG/RANKL通路的精准治疗策略奠定基础。正如作者强调，这类"天然基因敲除模型"对揭示OPG在心血管、免疫等系统的生理作用具有不可替代的价值。