肝细胞源性DPP4缺失下调老年雄性小鼠心脏免疫和胶原相关基因但不影响心功能

这篇研究揭示了肝细胞特异性敲除二肽基肽酶4（DPP4hep?/?）通过下调心脏组织12条免疫相关通路（包括NF-κB和凋亡通路）及纤维化标志物（Col1a1/Col3a1），为代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）与心血管疾病（CVD）的器官间对话机制提供了新见解。

　　

1 引言

代谢综合征与心血管疾病（CVD）的关联已被广泛认知，但代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）如何促进CVD进展的机制尚不明确。二肽基肽酶4（DPP4）作为肝细胞分泌的肝激素，在调控炎症和纤维化中扮演关键角色。既往研究发现，肝细胞特异性DPP4沉默可减轻肝脏纤维化和脂肪组织炎症，但其对心脏的影响尚未阐明。本研究通过构建全身性（Dpp4^?/?）和肝细胞特异性（Dpp4^hep?/?）敲除小鼠模型，结合高脂高胆固醇（HFHC）饮食诱导代谢应激，系统评估了DPP4缺失对心脏功能及分子特征的影响。

2 方法

实验采用40-52周龄雄性小鼠，分为Dpp4^+/+、Dpp4^?/?、Dpp4^flox/flox注射TBG-CRE（Dpp4^hep?/?）及对照（Dpp4^GFP）组，持续24周HFHC喂养。通过脉冲波和组织多普勒超声心动图评估心功能，并利用NanoString免疫组学和qRT-PCR分析心室组织中免疫、纤维化及代谢相关基因表达。

3 结果

3.1 免疫相关基因下调

Dpp4^hep?/?小鼠心室组织中，12条免疫通路显著下调，包括凋亡、趋化因子信号（如Tnf、Cd14）和NF-κB通路，而Dpp4^?/?小鼠仅显示淋巴细胞激活通路上调。

3.2 纤维化基因差异调控

Dpp4^?/?小鼠的Col1a1、Col3a1、Ctgf和Myh7表达显著升高，但Dpp4^hep?/?组无变化。肥大标志物（Nppa、Nppb）和代谢基因（Pgc1α、Cpt1b）均未受影响。

3.3 心功能未受显著影响

超声心动图显示，尽管Dpp4^?/?小鼠左心室后壁厚度增加，但射血分数（LVEF）、心输出量（CO）和应变分析均无统计学差异。Dpp4^hep?/?组的舒张期径向应变（aDRS）轻微下降，但未达到病理阈值。

4 讨论

研究首次揭示肝源性DPP4通过非酶依赖方式调控心脏免疫微环境，而全身性DPP4缺失可能通过干扰ECM降解加剧纤维化。值得注意的是，分子变化未转化为功能性障碍，提示需更长观察期或附加应激（如压力超负荷）以揭示表型。

5 局限性

C57BL/6J小鼠对HFHC饮食诱导的心功能障碍具有抗性，未来可采用主动脉缩窄术（TAC）或应激超声进一步探索。此外，DPP4与ECM成分（如纤维连接蛋白）的相互作用需体外验证。

6 结论

肝细胞DPP4特异性缺失可抑制心脏炎症反应，而全身性缺失促进纤维化基因表达，但两者均未显著改变老年HFHC喂养小鼠的心功能。这一发现为靶向肝心轴治疗代谢性心血管疾病提供了新思路。