针对临床表现异质性罕见病的分层特异性终点与全局检验方法创新临床试验设计

针对罕见病临床试验中样本量不足和临床表现异质性导致的终点选择难题，研究人员创新提出分层特异性终点设计框架，开发非参数全局检验方法（Global test methods）。通过法布里病（Fabry disease）案例验证，该设计较传统单一终点方案显著提升治疗效应检测灵敏度，为复杂罕见病疗效评估提供新范式。

　　

在罕见病(rare disease)临床研究中，受试者招募困难与疾病临床表现异质性(heterogeneous clinical manifestations)构成双重挑战。传统试验设计要求所有患者采用相同主要疗效终点(primary efficacy endpoint)，这在多系统受累的罕见病(如法布里病Fabry disease)中往往导致统计效能不足。

研究团队开创性地构建分层特异性终点(stratum-specific endpoints)评估体系，允许不同临床表现亚组采用最优生物标志物。配套开发系列非参数全局检验方法(nonparametric global test methods)，通过整合各亚组数据实现治疗效应的整体评估。模拟研究显示，相较于传统单一终点方案，新设计显著提升对中度治疗效应(moderate treatment effect)的检测灵敏度，为研究性新药(investigational product)的临床验证提供更高效路径。

该方法突破罕见病试验中"一刀切"式终点的局限，尤其适用于具有高度表型异质性(phenotypic heterogeneity)的遗传代谢病。其创新性体现在：①建立基于临床表现的分层(stratification)策略；②开发适应复合终点的全局检验算法；③通过法布里病案例验证设计可行性。该框架为复杂罕见病的精准疗效评估树立新标准。