抗肿瘤抗体依赖性细胞毒性(ADCC)活性与输液反应(IRs)的关联性研究：基于日本药物不良事件报告数据库(JADER)的分析

本研究通过分析日本药物不良事件报告数据库(JADER)中25种抗肿瘤抗体的数据，首次系统探讨了抗体依赖性细胞毒性(ADCC)活性与输液反应(IRs)的关联。结果显示，具有ADCC活性的抗体(如avelumab、cetuximab等)引发IRs的风险显著高于非ADCC抗体(ROR=4.39，p=0.0119)，为临床预防和管理IRs提供了重要依据。

　　

在生物制剂治疗肿瘤的临床实践中，输液反应(Infusion Reactions, IRs)就像不请自来的"不速之客"，常以发热、寒战等症状打乱治疗节奏。更令人困扰的是，不同抗体引发IRs的风险差异巨大——从bevacizumab的1.6%到alemtuzumab惊人的97.4%，这种差异无法仅用抗体人源化程度解释。这背后究竟隐藏着怎样的生物学机制？

研究人员将目光投向了抗体依赖性细胞毒性(Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity, ADCC)——这个让抗体招募自然杀伤细胞(NK细胞)攻击肿瘤的关键机制。他们怀疑，ADCC激活过程中释放的细胞因子可能是IRs的"导火索"。为验证这一假说，研究团队利用日本药物不良事件报告数据库(JADER)中2004-2022年的97,567例静脉生物制剂数据，开展了一项开创性的真实世界研究。

研究采用报告比值比(Reporting Odds Ratio, ROR)作为风险信号检测工具，通过Fisher精确检验比较ADCC阳性与阴性抗体的IRs发生率差异。结果显示：在抗PD-1/PD-L1抗体中，唯一具有ADCC活性的avelumab显示出显著IRs信号(ROR=5.44)，而缺乏ADCC活性的nivolumab等则无此关联。更惊人的是，64.3%的ADCC阳性抗体(9/14)检测到IRs信号，显著高于ADCC阴性组的9.1%(1/11)(p=0.0119)。

技术方法上，研究整合了JADER数据库的患者信息、用药记录和不良事件表，采用MedDRA术语精确定义IRs（包含"输液相关反应"和"细胞因子释放综合征"）。统计分析采用R软件EZR模块，通过2×2列联表计算ROR及95%置信区间，并应用Benjamini-Hochberg法校正多重检验。

研究结果部分：

1. 抗PD-1/PD-L1抗体的IRs信号：avelumab作为唯一具有ADCC活性的PD-L1抑制剂，其IRs报告率显著高于其他同类药物(ROR=5.44 vs durvalumab的0.17)。

2. ADCC活性与IRs的全局关联：ADCC阳性抗体整体IRs风险是阴性组的4.39倍，且信号检出率高达64.3%。

3. 抗体类型的影响：传统认为的异源蛋白比例影响IRs理论被打破，Fc区糖基化技术（如atezolizumab的ADCC消除修饰）可能更关键。

4. 特殊案例解析：blinatumomab虽无ADCC活性但因独特T细胞激活机制仍显示IRs信号，而ipilimumab虽有ADCC活性却未检出信号，可能与Treg细胞消耗机制有关。

在讨论中，作者指出ADCC通过激活NK细胞释放细胞因子（如IFN-γ、TNF-α）可能是IRs的核心机制。这一发现解释了为何avelumab需要预防性使用抗组胺药，也为临床用药选择提供了新考量——对于淋巴细胞计数高的患者，ADCC阳性抗体需更严密监测。研究同时揭示了Fc区工程化改造的重要性，如mogamulizumab通过去岩藻糖化增强ADCC，而atezolizumab通过糖基化消除ADCC，这些技术差异直接影响IRs风险。

这项研究首次在真实世界数据中建立了ADCC活性与IRs的量化关联，不仅为临床预警高风险抗体提供了科学依据，更启示制药行业：在抗体设计阶段，ADCC活性的保留与否需要权衡疗效与安全性。未来研究可进一步探索特定细胞因子谱与IRs症状的对应关系，为精准预防开辟新途径。论文发表于《Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences》，为生物制剂安全性研究树立了新范式。