综述：HMGB1作为骨重塑关键调节因子的研究进展

这篇综述系统阐述了高迁移率族蛋白B1（HMGB1）在骨重塑中的双重调控作用：作为损伤相关分子模式（DAMP）通过RAGE/TLRs受体协调成骨细胞（BMSCs）迁移与破骨细胞（BMMs）分化，在急性损伤时促进修复，而在慢性炎症（如OA、骨质疏松）中导致骨吸收失衡。文章创新性提出HMGB1氧化还原状态（fr-HMGB1/ds-HMGB1）决定其促炎或趋化功能，为靶向治疗骨代谢疾病提供新思路。

　　

HMGB1的生物学特性

这个高度保守的核蛋白由215个氨基酸构成，包含两个DNA结合域（A-box/B-box）和酸性C末端。其功能受乙酰化、甲基化等翻译后修饰调控，特别是C23/C45/C106位半胱氨酸的氧化状态决定活性：完全还原型（fr-HMGB1）发挥趋化作用，而二硫键型（ds-HMGB1）则激活炎症反应。HMGB1可通过主动分泌（如巨噬细胞）或被动释放（细胞死亡）进入胞外空间。

骨重塑中的调控网络

在破骨细胞方面，RANKL通过NOX1/ROS/p38通路抑制HO-1，触发HMGB1释放。胞外HMGB1通过TLR4促进前体细胞分化，并通过RAGE介导肌动蛋白重构完成成熟。成骨细胞中，HMGB1激活RAGE/MEK和TLR/NF-κB通路，促进迁移增殖。有趣的是，低氧条件下HMGB1-TLR4激活ERK/JNK可增强MG-63细胞增殖，而通过RAGE则诱导纤维化转变。

血管生成与免疫调节

HMGB1通过RAGE/TLR2直接刺激内皮细胞（ECs）形成新生血管，并通过招募EPCs/HSCs间接促进血运重建。作为警报素，其与LPS形成的复合物可激活巨噬细胞产生IL-6、TNF-α等细胞因子。值得注意的是，ds-HMGB1诱导M1型极化加剧炎症，而fr-HMGB1与CXCL12协同可唤醒G₀期干细胞进入G_Alert状态。

骨代谢疾病机制

骨质疏松中衰老的骨细胞通过Cx43/miR21/PTEN通路凋亡，释放HMGB1和RANKL。OA患者滑液HMGB1水平升高，通过TLR2/4促进软骨细胞肥大分化，驱动H型血管异常增生。牙周炎时，HMGB1-LPS复合物刺激PDLCs产生IL-17等细胞因子，放大炎症级联反应。

治疗应用前景

局部应用3S-HMGB1（模拟fr-HMGB1）在糖尿病大鼠模型中显著改善骨整合，而中和抗体可缓解慢性炎症性骨破坏。未来研究需明确：①不同病理状态下RAGE/TLRs的优先激活模式；②骨细胞与其他细胞源HMGB1的贡献度；③疾病阶段转换中ds/fr-HMGB1比例动态变化。