综述：纳米颗粒经鼻内途径治疗神经退行性疾病的创新方法

这篇综述全面探讨了鼻内给药（intranasal delivery）作为突破血脑屏障（BBB）的非侵入性策略，重点分析了基于纳米颗粒（NP）的递送系统在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经退行性疾病中的应用，涵盖鼻腔解剖、生理屏障克服策略（如粘液纤毛清除/MCC）、纳米制剂优化（如PLGA、壳聚糖NPs）及临床转化挑战。

　　

摘要

鼻内给药通过嗅觉和三叉神经通路绕过血脑屏障（BBB），为神经退行性疾病治疗提供革命性方案。鼻腔独特的解剖结构（如15 mL容积的腔体、12.5 cm²的嗅觉区）允许药物快速吸收，但面临粘液纤毛清除（每15-20分钟更新）、酶降解和有限给药体积（25-200 μL）等挑战。纳米颗粒（NP）通过表面修饰（如聚乙二醇/PEG涂层）、粘附性聚合物（如壳聚糖）和靶向配体（如乳铁蛋白）优化递送效率，临床前研究显示其脑部生物利用度提升显著（如他仑氟比PLGA NPs的脑浓度比口服提高170倍）。

鼻内给药途径与机制

鼻腔分为前庭区（低吸收）、呼吸区（富含血管）和嗅觉区（直接通脑）。药物通过细胞内（轴突运输）或细胞外（跨紧密连接）途径入脑，其中50-150 nm的NPs最易穿透粘液层。脂质体（如SLN）和聚合物NPs（如PLGA）分别擅长包载疏水药物和控释，而金纳米颗粒（AuNPs）虽可功能化但存在毒性风险。

纳米制剂创新

• 脂质基NPs：如载BACE1 siRNA的固体脂质纳米粒（SLN）可下调AD相关蛋白。

• 聚合物NPs：壳聚糖-卵磷脂杂化NPs提升溴隐亭的抗氧化和抗凋亡效果。

• 无机NPs：需谨慎评估长期安全性。

临床转化现状

胰岛素鼻内制剂（如NCT01595646）在AD患者中显示记忆改善，但疗效受分子结构限制。L-多巴/卡比多巴复方（NCT03541356）显著改善PD症状，而谷胱甘肽（NCT02424708）效果有限。目前仅APH-1105 NPs（NCT03806478）进入临床评估，凸显纳米制剂转化瓶颈。

未来挑战

需优化NP尺寸（<200 nm）、表面电荷（阳离子增强粘附）和规模化生产。微胶细胞转运机制、ABC转运体调控及仿生策略（如病毒样穿透）是研究热点。伦理方面，NPs的肺沉积风险和炎症反应需严格监控。

跨疾病应用潜力

该技术可扩展至脑卒中、创伤性脑损伤和精神疾病（如抑郁症），其中siRNA纳米胶束（如NCT03088878）通过嗅觉通路实现高效基因沉默，为精准治疗铺路。

全文通过整合基础研究与临床数据，为鼻内纳米递送系统从实验室到病床的跨越提供了路线图。