衣康酸纳米鸡尾酒通过Nrf2/TFAM介导的线粒体代谢重编程治疗牙周炎

这篇研究创新性地开发了衣康酸(ITA)基纳米鸡尾酒(INC)，通过激活核因子E2相关因子2/线粒体转录因子(Nrf2/TFAM)通路，重塑巨噬细胞线粒体代谢（包括TCA循环、OXPHOS和FAO），有效改善牙周炎炎症微环境。研究结合代谢组学和网络生物学，揭示了线粒体功能障碍与牙周炎发展的分子机制，为靶向线粒体代谢的纳米药物治疗策略提供了新思路。

　　

线粒体功能障碍在牙周炎中的关键作用

临床样本和小鼠实验均显示，牙周炎患者的牙龈巨噬细胞存在显著的线粒体结构异常，包括线粒体肿胀、嵴结构断裂，伴随线粒体活性氧(mtROS)增加和TFAM表达下降。透射电镜(TEM)显示病变线粒体面积增加32%，周长扩大28%，而长宽比降低41%。代谢组学分析发现牙龈组织中谷胱甘肽(GSH)代谢、嘌呤代谢和脂肪酸降解等线粒体相关通路显著紊乱，提示能量代谢失衡是牙周炎进展的重要特征。

INC纳米系统的创新设计与特性

研究团队通过水热法合成包含ITA碳化聚合物点(ICPDs)、聚合物和游离ITA的纳米鸡尾酒(INC)。该体系在180°C优化条件下制备，粒径约10.06 nm，具有蓝色荧光特性（最大发射波长460 nm）。与单纯ITA相比，INC的NO抑制效率提升2.3倍，且能在1 mg/mL浓度下保持89%的细胞存活率。高效液相色谱(HPLC)证实INC包含5:1:4质量比的ITA/ICPDs/聚合物，其中ICPDs作为载体显著提升了ITA的细胞膜穿透性。

Nrf2/TFAM通路的调控机制

在LPS诱导的RAW 264.7巨噬细胞中，INC使磷酸化Nrf2(pNrf2)蛋白表达增加2.1倍，TFAM表达提升1.8倍。siRNA敲除实验证实，Nrf2通过调控TFAM影响线粒体功能——敲除Nrf2使TFAM表达降低63%，而敲除TFAM则使OXPHOS复合体亚基NDUFB8和SDHB表达分别下降55%和47%。JC-1染色显示INC处理使线粒体膜电位(MMP)恢复至对照组85%，ATP产量提高2.4倍，同时mtROS水平降低72%。

巨噬细胞表型重编程效应

INC处理使M1标志物iNOS表达降低58%，M2标志物Arg-1表达增加2.3倍。免疫荧光显示F4/80⁺巨噬细胞中iNOS⁺细胞比例从78%降至32%，而Arg-1⁺细胞比例从15%升至65%。线粒体压力测试表明，INC使基础呼吸和最大呼吸分别提高1.8倍和2.1倍，说明其显著改善了OXPHOS功能。

动物模型的治疗验证

在丝线结扎诱导的小鼠牙周炎模型中，局部注射INC（5 mg/mL，10 μL/天）14天后，micro-CT显示牙槽骨吸收(CEJ-ABC距离)减少42%，骨体积分数(BV/TV)增加35%。H&E染色显示炎症细胞浸润减少61%，免疫组化证实IL-1β和IL-6表达分别下降57%和49%。代谢组学分析发现INC使牙龈组织的GSH水平恢复1.7倍，乙酰肉碱(LAC)增加2.2倍，FMN提升1.5倍，表明其有效改善了线粒体代谢网络。

临床转化潜力

药代动力学研究显示IR-808标记的INC经局部注射后，6小时达到血药峰值，72小时内完全清除。血液生化分析和主要器官H&E染色未发现毒性反应，证实其良好生物相容性。该研究为靶向线粒体代谢的牙周炎治疗提供了新型纳米药物设计策略，未来可拓展应用于其他线粒体异常相关疾病。